CD19によるB細胞活性化シグナルの制御メカニズム

CD19对B细胞激活信号的控制机制

• 批准号: 13037037
• 负责人: 藤本 学
• 金额: $ 3.58万
• 依托单位: Research Institute, International Medical Center of Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13037037/
• 关键词: 免疫; シグナル伝達; Bリンパ球; 自己免疫; CD19; CD22; 抗原受容体

CD19によるB細胞活性化シグナルの制御メカニズムを多角的に解析した。まずCD19が抗原受容体シグナルを制御する機序をPI3キナーゼとの関係を重点に検討し,CD19がPI3キナーゼ・Btkのシグナル伝達経路と独立した系と依存した系の双方をもっていることを明らかにした。また,CD19がCD19/CD21複合体として補体系のシグナル伝達ユニットとして抗原受容体シグナルを増幅する際にCD22抑制経路を遮断することがその主たる分子機序であることを明らかにした。また,CD19は抗原受容体以外のシグナル伝達も制御しているが,CD19がLPSシグナルを調節するRP105受容体架橋によりリン酸化を受け,JNKの活性化を誘導することによりLPSシグナル伝達を制御していることを示した。さらに,CD19の自己免疫疾患病態における役割を強皮症モデルマウス(Tight-skinマウス)において検討した,CD19欠損Tight-skinマウスは自己抗体の産生が抑制されたのみならず皮膚の線維化も著明な改善を示し,こうした病態の形成にも深く関与していることが示唆された。CD19は,Lyn,Vav,PI3キナーゼ,CD22など様々なシグナル伝達系を制御している。BCRシグナルのearly phaseにはCD19はLynの活性化増強に重要な役割を果たしており,一方BCRシグナルのlate phaseではPI3キナーゼの活性化維持に重要な役割をもっていると考えられた。CD19はまた抑制性フィードバック経路であるCD22の活性化にも必須であり,BCRとCD19の共刺激ではこのCD22経路が抑制されることによりシグナルが増幅されると考えられた。

从多个角度分析了通过CD19控制B细胞激活信号的机制。首先，我们研究了CD19与PI3激酶关系调节抗原受体信号的机制，并揭示了CD19具有具有PI3激酶和BTK信号通路的独立和依赖性系统。我们还透露，当CD19/CD21复合物放大抗原受体信号作为补体系统的信号单元时，CD19的主要分子机制阻止了CD22抑制途径。此外，CD19还调节了抗原受体以外的其他信号，但是表明CD19通过RP105受体交叉链接进行磷酸化，从而调节LPS信号传导，并通过诱导JNK激活来调节LPS信号传导。此外，在硬皮病模型小鼠（紧身皮肤小鼠）和缺乏CD19缺乏的紧密皮肤小鼠中研究了CD19在自身免疫性疾病病理学中的作用，不仅抑制了自身抗体的产生，而且还显示出对皮肤纤维化的显着改善，表明它们与这些途径的形成深度有关。 CD19调节各种信号系统，包括Lyn，Vav，PI3激酶和CD22。 CD19在BCR信号的早期阶段起重要作用，在增强LYN的激活中，而在BCR信号的后期，人们认为它在维持PI3激酶的激活中具有重要作用。 CD19对于CD22的激活也是必不可少的，CD22是一种抑制性反馈途径，人们认为BCR和CD19的共刺激会抑制此CD22途径，从而导致信号的扩增。

项目成果

Fujimoto M, Poe JC, Hasegawa M, Tedder TF: "CD19 Amplification of B Lymphocyte Antigen Receptor-Induced Ca^<2+> Responses : A Role for Lyn Sequestration in Extinguishing Negative Regulation"J Biol Chem. 276.48. 44820-44827 (2001)

Fujimoto M、Poe JC、Hasekawa M、Tedder TF：“B 淋巴细胞抗原受体诱导的 Ca^<2> 反应的 CD19 扩增：Lyn 隔离在消除负调节中的作用”J Biol Chem。

Fujimoto Y, Tu L, Miller AS, Bock C, Fujimoto M, Doyle C, Steeber DA, Tedder TF.: "CD83 expression influences CD4+T cell development in the thymus"Cell. 108. 755-767 (2002)

Fujimoto Y、Tu L、Miller AS、Bock C、Fujimoto M、Doyle C、Steeber DA、Tedder TF.：“CD83​​ 表达影响胸腺中 CD4 T 细胞的发育”细胞。

Fujimoto M, Poe JC, Satterthwaite AB, Wahl MI, Witte ON, Tedder TF.: "Complementary roles for CD19 and Bruton's tyrosine kinase in B lymphocyte signal transduction"J Immunol. 168. 5465-5476 (2002)

Fujimoto M、Poe JC、Satterthwaite AB、Wahl MI、Witte ON、Tedder TF.：“CD19 和布鲁顿酪氨酸激酶在 B 淋巴细胞信号转导中的互补作用”J 免疫学杂志。

Hasegawa M, Fujimoto M, Poe JC, Steeber DA, Tedder TF: "CD19 can regulate B lymphocyte signal transduction independent of complement activation"J Immunol. 167.6. 3190-3200 (2001)

Hasekawa M、Fujimoto M、Poe JC、Steeber DA、Tedder TF：“CD19 可以独立于补体激活调节 B 淋巴细胞信号转导”J Nutrition。

Saito E, Fujimoto M, Hasegawa M, Komura K, Hamaguchi Y, Kaburagi Y, Nagaoka T, Takehara K, Tedder TF, Sato S.: "CD19-dependent B lymphocyte signaling thresholds influence skin fibrosis and autoimmunity in the Tight Skin mice"J Clin Invest. 109. 1453-1462

Saito E、Fujimoto M、Hasekawa M、Komura K、Hamaguchi Y、Kaburagi Y、Nagaoka T、Takehara K、Tedder TF、Sato S.：“CD19 依赖性 B 淋巴细胞信号转导阈值影响紧肤小鼠的皮肤纤维化和自身免疫”