代謝酵素遺伝子多型に基づいた宿主環境相互作用と発癌感受性の研究

基于代谢酶基因多态性的宿主-环境相互作用及致癌易感性研究

• 批准号: 12218215
• 负责人: 椙村 春彦
• 金额: $ 45.31万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12218215/
• 关键词: 消化管腫瘍; 遺伝子多型; ゲノム疫学; アンプリコン; 酸化的DNA傷害; 修復酵素; MYH; EPH; スプライス異常; 症例対照研究; KLK; NEILI; 胃癌; 大腸癌; Cyp2E1; OGG1; IL-1b; FISH; 染色体不安定性; 癌; 疾患感受性; 胃; 肺; P450; 分子疫学; 薬物代謝酵素; 食道癌; 肺癌; オキシラディカル

本年度は、まず、in silicoで、スプライス異常を起こし、機能差のおこりうる多型を同定し、実際にその遺伝子TMPRSS4,NPHP4,ORCTL4に異常mRNAが生じることを示し、本邦における頻度を調べた。また、酸化的DNA傷害の修復にかかわる遺伝子MYHおよびNEIL1の多型,体細胞変異を同定した。MYHには本邦にスプライス異常により核移行が出来なくなる多型MYHIVS10-2A>Gが存在することを明らかにした。胃癌および大腸癌の症例対照DNAでこの多型の癌のリスクを評価した。次にMYHに知られているこの新たな多型も含めて14の多型について検索し、ハプロタイプ構築を行い、頻度の上位のハプロタイプについてさらに環境要因を交絡因子に入れながらリスク評価を行った。今回検索した腫瘍内にはセカンドヒットとなるような変異は見いだされなかった。NEIL1は胃癌細胞株、胃癌腫瘍組織にc.82_84delGAG : p.Glu28del, c.936G>A, c.1000A>G : p.Arg334Glyといった体細胞変異をみとめた。とくに、c.82_84delGAG : p.Glu28delは非常に活性の低いタンパク産物であり、さらにc.936G>Aはスプライス異常により核移行のおこらない、従って修復能のないタイプであった。さらに、機能変化のみられない2新規多型を同定した。ゲノム上に、環境要因の影響を強くうけやすく、不安定あるいは脆弱な部位を同定するために、replication timingの測定と、ampliconの部位とを比較し、timingの移行部に生じやすいことをしめし、腫瘍ampliconの生成機構を提案した。また、内的環境要因のEPHリガンドEFNA1が受容体EPHA2に作用し、後者を強発現している胃癌細胞の増殖を抑制をすることを明らかにした。

今年，我们首先确定了可能导致剪接异常并导致硅中功能差异的多态性，并表明异常mRNA实际上发生在TMPRSSS4，NPHP4和ORCTL4基因中，并检查了日本的频率。我们还鉴定出与氧化DNA损伤修复有关的基因和Neil1基因中的多态性和体细胞突变。据透露，MYH在日本具有多态性，可防止由于剪接异常而导致的核易位。用胃癌和结肠癌的病例控制DNA评估了这种多态性的风险。接下来，搜索了14种多态性，包括MYH已知的这种新的多态性，并构建了单倍型，并对频率较高的单倍型进行了风险评估，包括作为混杂因素的环境因素。这次搜索的肿瘤中没有发现第二次打击的突变。 Neil1检测到诸如c.82_84delgag之类的体突变：p.glu28del，c.936g> a，c.1000a> g：p.arg334gly在胃癌细胞系和胃癌肿瘤组织中。特别是，c.82_84delgag：p.glu28del是一种非常低活跃的蛋白产物，c.936g> a是一种由于剪接异常而不会引起核转运的类型，因此没有修复能力。此外，确定了两种新的多态性，这些多态性不仅鉴定出功能的变化。为了识别高度易受环境因素的位点，并且在基因组上是不稳定或易受伤害的，我们将复制时间的测量与Amplicon位点进行了比较，表明它可能在定时过渡时发生，并提出了一种用于产生Tumor Amplicon的机制。我们还透露，内部环境因子EPH配体EFNA1作用于受体EPHA2上，它抑制了强烈表达后者的胃癌细胞的增殖。

项目成果

Tiam1 mediates neurite outgrowth induced by ephrin-B1 and EphA2

• DOI: 10.1038/sj.emboj.7600128
• 发表时间: 2004-03-10
• 期刊: EMBO JOURNAL
• 影响因子: 11.4
• 作者: Tanaka, M;Ohashi, R;Sugimura, H
• 通讯作者: Sugimura, H

Polymorphism of Interleukin-1b affects the eradication rates of helicobacter pylori by triple therapy.

Interleukin-1b多态性影响三联疗法幽门螺杆菌根除率。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Clinical Gatroenterology and Hepatology 2
• 作者: Furuta T;Sugimura H et al.
• 通讯作者: Sugimura H et al.

Yoshii S., Sugimura H.et al.: "Involvement of a PIX in the PAK1/JNK1 Activation and Apoptosis induced by Benzo(a)pyrene"MCB. 21. 6796-6807

Yoshii S.、Sugimura H.等人：“PIX 参与苯并 (a) 芘诱导的 PAK1/JNK1 激活和细胞凋亡”MCB。

Wang DY,Sugimura H. et al.: "Mix1 is a potential cellular target of carcinogens and frequently mutated in experimental rat tumors and tumor cell lines."Pathology International. 50. 373-383 (2000)

Wang DY、Sugimura H. 等人：“Mix1 是致癌物的潜在细胞靶点，并且在实验性大鼠肿瘤和肿瘤细胞系中经常发生突变。”国际病理学。

Kitayama Y,Sugimura H. et al.: "Different Vulnerability among Chromosomes to Numerical Instability In Gastric Carcinogenesis : Stage-dependent analysis by FISH using Microwave Irradiation."Clinical Cancer Research. 6. 3139-46 (2000)

Kitayama Y、Sugimura H. 等人：“胃癌发生过程中染色体对数值不稳定性的不同脆弱性：使用微波辐射进行 FISH 的阶段依赖性分析。”临床癌症研究。