転座関連遺伝子及び転写因子による細胞分化とがん化の分子機構

易位相关基因和转录因子诱导细胞分化和癌变的分子机制

基本信息

批准号：
12215167
负责人：
瀬戸加大
金额：
$ 63.36万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

瀬戸は、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫に特異的に認められる染色体転座、t(11,18)(q21,q21)に関与する遺伝子API2-MALT1について、造血器細胞における機能の解析をするために細胞株や骨髄幹細胞にAPI2-MALT1遺伝子を導入した。Hela細胞株や増殖因子依存性の細胞株ではUV刺激、抗がん剤などによるアポトーシスを抑制する能力があることが明らかとなった。また、API2-MALT1と相互作用する蛋白としてTRAF2、smac、HtrA2などアポトーシスを制御する蛋白を明らかにした。また、悪性リンパ腫のゲノム異常をアレイCGHで検索したところ、病型特異的なゲノム異常が存在することが明らかとなった。森下は、Evi1転座関連遺伝子の機能を明らかにするためにEvi1遺伝子欠損マウスの造血発生異常を検討し、造血幹細胞の維持・増殖異常及び、血管発生異常を同定した。遺伝子発現解析にてGATA-2遺伝子の転写低下、プロモーター解析によりEvi1はGATA-2の直接の転写調節に係わることがわかった。Evi1は白血病細胞内にてGATA-2転写を亢進させ、白血病幹細胞の増殖維持に関係していることが示唆され白血病発症機構の一端を解明した。t(1,3)転座関連遺伝子としてEVI1遺伝子ファミリーであるMEL1遺伝子を単離し、機能解析によりEVI1と同様の転写因子機能を持っていることがわかり白血病発症機構も類似することが示唆された。

Seto 将分析造血细胞中 API2-MALT1 的功能，该基因涉及 t(11,18)(q21,q21)，这是一种在粘膜相关淋巴组织 (MALT) 淋巴瘤中特别观察到的染色体易位。我们将 API2-MALT1 基因引入细胞系和骨髓干细胞中。研究表明，HeLa细胞系和生长因子依赖性细胞系具有抑制紫外线刺激和抗癌药物诱导的细胞凋亡的能力。此外，我们还鉴定了控制细胞凋亡的蛋白质，例如 TRAF2、smac 和 HtrA2，作为与 API2-MALT1 相互作用的蛋白质。此外，当使用阵列 CGH 寻找恶性淋巴瘤的基因组异常时，很明显存在疾病类型特异性的基因组异常。 Morishita研究了Evi1基因缺陷小鼠的造血发育异常，以阐明Evi1易位相关基因的功能，并确定了造血干细胞维持和增殖的异常以及血管发育的异常。基因表达分析显示GATA-2基因的转录减少，启动子分析显示Evi1参与GATA-2的直接转录调控。 Evi1增强白血病细胞中GATA-2的转录，提示其参与维持白血病干细胞的增殖，并阐明了部分白血病发病机制。 MEL1基因是EVI1基因家族的成员，作为t(1,3)易位相关基因被分离出来，功能分析显示其具有与EVI1相同的转录因子功能，提示白血病发病机制相似。。