ヒトcMOATの遺伝疾病と癌への関与

人类cMOAT与遗传疾病和癌症的关系

• 批准号: 10217209
• 负责人: 内海 健
• 金额: $ 27.39万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10217209/
• 关键词: MRP2; プロモーター; 遺伝病; 肝炎; ABC; 分化度; C型肝炎; Dubin-Johnson症候群; 腸肝循環; ABCトランスポーター; 抗がん剤感受性; 大腸癌; グルタチオン; 肝炎ウイルス; cMUAT; MRP3; Dubin Johnson 疾病群

ABC蛋白のMRP2に関する遺伝疾病の生化学的解析、及び肝、大腸での発現様式について明らかにしてきた。(1)MRP2遺伝子変異とDubin-Johnson症候群MRP2/cMOAT遺伝子がDubin-Johnson症候群の責任遺伝子であることを明らかにした。R768W変異によりMRP2蛋白質は合成後の修飾、成熟過程が進行できず、プロテアゾームで分解されていることを明らかにし、このアルギニンがMRP2/cMOAT成熟蛋白質の形成と三次元構造を維持するために必須の領域であることが示唆された。一方、Q1382R変異の蛋白質は合成後の修飾、膜への移行は正常であるが基質輸送活性が低下していることが観察された。(2)C型肝炎感染者症例では、肝臓でのMRP2の発現レベルが著しく低下する事を見いだした。また、炎症性サイトカインによりMRP2の発現レベルが低下することをmRNAレベルで観察した。炎症性サイトカインIL-1betaによりMRP2プロモーターの活性低下が認められ、ISRE領域がこの活性に関与する事を明らかにした。

我们对ABC蛋白MRP2相关的遗传病进行了生化分析，并阐明了其在肝脏和大肠中的表达模式。 (1)MRP2基因突变与Dubin-Johnson综合征 我们发现MRP2/cMOAT基因是Dubin-Johnson综合征的致病基因。我们发现，由于R768W突变，MRP2蛋白不能进行合成后修饰和成熟过程，并被蛋白酶体降解，而这种精氨酸对于MRP2/cMOAT成熟蛋白的形成和维持其三-有人建议这是维度结构。另一方面，观察到Q1382R突变蛋白具有正常的合成后修饰和膜易位，但底物转运活性降低。 (2)我们发现丙型肝炎感染者肝脏中MRP2的表达水平显着降低。我们还观察到炎症细胞因子在 mRNA 水平上降低了 MRP2 的表达水平。我们发现炎症细胞因子IL-1β降低了MRP2启动子的活性，并且揭示了ISRE区域参与了这种活性。

项目成果

Uchiumi,T.,et.al.: "Isolation of a novel human canalicular multispecific organic anion transporter,cMOAT2/MRP3,and its expression in cisplatin-resistant cancer cells with decreased ATP-dependent drug transport" Biochem. Biophys.Res.Commun.252. 103-110 (19

Uchiumi,T.,et.al.：“新型人小管多特异性有机阴离子转运蛋白 cMOAT2/MRP3 的分离及其在顺铂耐药癌细胞中的表达，ATP 依赖性药物转运减少”Biochem。

Toh,S.,et.al.: "Genomic structure of the canalicular multispecific organic anion tranporter (cMOAT)gene and mulations in the ATP binding cassette region in Dubin-Johnson syndrome." Am.J.Human Genet.in press. (1999)

Toh,S.,et.al.：“Dubin-Johnson 综合征中小管多特异性有机阴离子转运蛋白 (cMOAT) 基因的基因组结构和 ATP 结合盒区域的表达。”

Kawabe,T.,et.al.: "Enhanced transport of anticancer agents and leukotriene C4 by the human canalicular multispecific organic anion transporter(cMOAT/MRP2)."FEBS Lett.. 456. 327-331 (1999)

Kawabe,T.,et.al.：“人小管多特异性有机阴离子转运蛋白 (cMOAT/MRP2) 增强抗癌药物和白三烯 C4 的转运。”FEBS Lett.. 456. 327-331 (1999)

Ushigome,F.,Uchiumi,T.,and et.al.: "Human placental transport of vinblastine, vincristine, digoxin and progesterone : contribution of P-glycoprotein."Eur.J.Pharmacol.. 408. 1-10 (2000)

Ushigome, F.、Uchiumi, T. 等人：“长春花碱、长春新碱、地高辛和黄体酮的人胎盘转运：P-糖蛋白的贡献。”Eur.J.Pharmacol.. 408. 1-10 (2000

Tanaka,T.,et.al.: "The Human Multispecific Resistance Protein2 Gene:Functional Characterization of 5'-Flanking Region and Expression in Hepatic Cells."Hepatology. 30. 1507-1512 (1999)

Tanaka,T.,et.al.：“人类多特异性抗性蛋白 2 基因：5-侧翼区域的功能特征和肝细胞中的表达。”肝病学。