Elucidation of the molecular pathogenesis of ageing diseases caused by mitochondrial dysfunction and therapeutic effects of NMN.

阐明线粒体功能障碍引起的衰老疾病的分子发病机制及NMN的治疗作用。

• 批准号: 22H03537
• 负责人: 内海 健
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03537/
• 关键词: NMN; ミトコンドリア; 心不全

老化によるミトコンドリア機能低下は様々な組織で認められ、神経変性疾患・拡張型心筋症・がんなどが発症する要因であると考えられている。我々はミトコンドリア翻訳機能障害によるリソソーム機能低下が慢性心不全の病態の増悪化につながることを世界で初めて明らかにした。この慢性心不全モデルマウスで解析した結果ではミトコンドリア機能低下により徐々にニコチンアミド　アデニン　ジヌクレオチド（NAD）が低下すること。さらに、NAD低下によりリソソーム、オートファジー機能低下が引き起こされ、病態が増悪化する新機序を見出した。そこで本研究ではNAD量を補えば病態悪化の原因であるリソソーム機能が改善するのではないかと考えて研究をスタートした。本研究はNAD前駆体NMN投与により慢性心不全モデルマウスの寿命が延長することを見出した。また心不全の病態も一部改善することを示した。野生型、野生型マウスにNMN投与、ノックアウトマウス、ノックアウトマウスNMN投与の4群において、NMN投与によるリソソーム機能改善をリソソーム内pH測定、損傷リソソームの改善をGalectin3で、オートファジー機能をp62, LC3で検証し、一部改善することが分かった。アミノ酸代謝物、Cathepsin Dを測定しリソソーム機能を評価し、リソソーム機能の改善、遺伝子発現の改善を見出すことができた。病態として、ミトコンドリア機能不全ではferroptosisが誘導されることを示した。今後はNMN投与時期の検証を行い最も効果的な予防的治療法を確立する。

在多种组织中观察到线粒体功能的下降，被认为是发展神经退行性疾病，心肌病，癌症等的一个因素。我们在世界上首次揭示了溶酶体功能下降，导致由线粒体翻译失调症引起的溶酶体功能下降，导致心脏病学升高，这会导致心脏病学升高。这种分析在这种慢性心力衰竭模型中的结果表明，由于线粒体功能的下降，烟酰胺，腺嘌呤和二核苷酸（NADS）逐渐下降。此外，我们发现了一种新机制，其中NAD降低了引起溶酶体和自噬功能，从而导致病理恶化。因此，这项研究开始研究认为补充NAD量可以改善溶酶体功能，这是病理恶化的原因。这项研究发现，NAD前体NMN的给药延长了慢性心力衰竭模型中小鼠的寿命。这也表明，心力衰竭的病理部分得到了改善。在四组中，NMN对野生型和野生型小鼠进行了施用，我们验证了NMN，NMN，基因敲除小鼠和基因敲除小鼠通过NMN给药的改善，并测试了lectectin3的溶酶体pH值的改善，并改善了P62和LC3和LC3和LC3和LC3的损伤溶质体的改善，并发现了一部分。测量氨基酸代谢产物，组织蛋白酶D，以评估溶酶体功能，并发现溶酶体功能改善和基因表达。作为一种病理状况，我们已经表明线粒体功能障碍会诱导铁质吞噬作用。将来，我们将验证NMN给药的时间，并建立最有效的预防治疗。

项目成果

ミトコンドリア翻訳阻害マウスの病態解析

线粒体翻译抑制小鼠的病理分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Kato Yuri;Ohsugi Kengo;Fukuno Yuto;Iwatsuki Ken;Harada Yuika;Miyaji Takaaki;Sone H.;宮地 孝明;曽根博仁.;宮地 孝明;曽根博仁.;八木美佳子 内海健
• 通讯作者: 八木美佳子 内海健