Elucidation of the molecular pathogenesis of ageing diseases caused by mitochondrial dysfunction and therapeutic effects of NMN.

阐明线粒体功能障碍引起的衰老疾病的分子发病机制及NMN的治疗作用。

• 批准号: 22H03537
• 负责人: 内海 健
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03537/
• 关键词: NMN; ミトコンドリア; 心不全

老化によるミトコンドリア機能低下は様々な組織で認められ、神経変性疾患・拡張型心筋症・がんなどが発症する要因であると考えられている。我々はミトコンドリア翻訳機能障害によるリソソーム機能低下が慢性心不全の病態の増悪化につながることを世界で初めて明らかにした。この慢性心不全モデルマウスで解析した結果ではミトコンドリア機能低下により徐々にニコチンアミド　アデニン　ジヌクレオチド（NAD）が低下すること。さらに、NAD低下によりリソソーム、オートファジー機能低下が引き起こされ、病態が増悪化する新機序を見出した。そこで本研究ではNAD量を補えば病態悪化の原因であるリソソーム機能が改善するのではないかと考えて研究をスタートした。本研究はNAD前駆体NMN投与により慢性心不全モデルマウスの寿命が延長することを見出した。また心不全の病態も一部改善することを示した。野生型、野生型マウスにNMN投与、ノックアウトマウス、ノックアウトマウスNMN投与の4群において、NMN投与によるリソソーム機能改善をリソソーム内pH測定、損傷リソソームの改善をGalectin3で、オートファジー機能をp62, LC3で検証し、一部改善することが分かった。アミノ酸代謝物、Cathepsin Dを測定しリソソーム機能を評価し、リソソーム機能の改善、遺伝子発現の改善を見出すことができた。病態として、ミトコンドリア機能不全ではferroptosisが誘導されることを示した。今後はNMN投与時期の検証を行い最も効果的な予防的治療法を確立する。

在多种组织中都观察到由于衰老而导致的线粒体功能退化，这被认为是神经退行性疾病、扩张型心肌病、癌症等发展的一个因素。我们在世界上首次证明，由于线粒体翻译功能障碍而导致的溶酶体功能降低会导致慢性心力衰竭的病理恶化。使用该慢性心力衰竭模型小鼠的分析结果表明，由于线粒体功能下降，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）逐渐减少。此外，我们发现了一种新机制，NAD减少会导致溶酶体和自噬功能下降，从而使病理状况恶化。因此，我们开始这项研究的想法是补充一定量的NAD可能会改善溶酶体功能，而溶酶体功能是导致病情恶化的原因。这项研究发现，给予 NAD 前体 NMN 可以延长慢性心力衰竭模型小鼠的寿命。还显示心力衰竭的病理状况得到部分改善。四组：野生型、给予NMN的野生型小鼠、敲除小鼠、给予NMN的敲除小鼠，通过测量溶酶体内pH值，给予NMN改善溶酶体功能，通过Galectin3改善受损的溶酶体，通过p62和LC3测定自噬功能我们验证了一下，发现可以做一些改进。我们通过测量氨基酸代谢物组织蛋白酶 D 来评估溶酶体功能，并发现溶酶体功能和基因表达的改善。作为一种病理状况，我们发现线粒体功能障碍会诱发铁死亡。未来我们将验证NMN给药时机，建立最有效的预防治疗方法。

项目成果

ミトコンドリア翻訳阻害マウスの病態解析

线粒体翻译抑制小鼠的病理分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Kato Yuri;Ohsugi Kengo;Fukuno Yuto;Iwatsuki Ken;Harada Yuika;Miyaji Takaaki;Sone H.;宮地 孝明;曽根博仁.;宮地 孝明;曽根博仁.;八木美佳子 内海健
• 通讯作者: 八木美佳子 内海健