多剤耐性癌のin vivo診断法の開発研究

多重耐药癌症体内诊断方法的研究与开发

基本信息

批准号：
07274206
负责人：
窪田和雄
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ポジトロン断層(PET)により得られる腫瘍の代謝・増殖の指標と、シングルフォトン断層(SPECT)により得られる腫瘍のP-蛋白の指標を用いて、制癌剤耐性癌のin vivo診断法を開発することが本研究の当初の目的であった。しかし、制癌剤耐性ではなく、放射線耐性の研究に用いる予定の新しいポジトロン標識薬剤の開発の方が、先に進行してしまった。そこで、急遽予定を変更し、放射線療法後の腫瘍再発の診断と、放射線抵抗性の診断の研究を先に遂行した。このため、多剤耐性癌の診断については実験モデルが完成した段階である。1.ラット皮下移植腫瘍を用いて、分割照射による腫瘍再発、制御モデルを作製した。照射後に、^<18>Fフルオロデオキシグルコース(FDG)、^<14>Cメチオニン(Met)、^3Hチミジン(Thd)をラットに静注し1時間後の体内分布、または二重標識オートラジオグラフィを調べ、病理組織所見と比較した。再発しない群では、Met・Thdの腫瘍集積は筋肉と同等まで低下する、FDGでは筋肉よりも高い。FDGは壊死周囲のマクロファージ・肉芽組織に高い集積を示す。再発する腫瘍では、Met・Thdの集積は生存癌細胞に最も高い。FDGはマクロファージにも同様な集積があり区別できない、変性腫瘍細胞にも高い集積がある。以上の結果から放射線治療後の再発の診断にはFDGよりもMetやThdの方が向いていることがわかった。2.^<11>Cメチオニンの欠点である短半減期、複雑な代謝、を克服する新しい薬剤として、アミノ酸輸送の指標である^<18>Fフルオロフェニルアラニン(FPhe)を新たに開発した。FPheのAH109A腫瘍への集積は肝・腎・腸などよりも高く、全身オートラジオグラフィでも腫瘍は明瞭に描出された。放射線治療に対する腫瘍集積の反応も非常に鋭敏であり、腫瘍放射線治療の評価に有用であることがわかった。3.低酸素細胞の指標として知られている18Fフルオロミソニダゾール(FMISO)の合成法を改良し、新たにワンポット法により高収率で合成できるようになった。虚血により放射線抵抗性となった腫瘍には、コントロールよりも高いFMISOの集積があり、放射線抵抗性を診断できる可能性があることがわかった。

利用正电子发射断层扫描（PET）获得的肿瘤代谢和增殖指标和单光子断层扫描（SPECT）获得的肿瘤P蛋白指标，可以开发出抗癌药物耐药性癌症的体内诊断方法。本研究的目的。不过，一种新的正电子标记药物的开发进展较早，该药物原本计划用于放射抗性而非抗癌药物耐药性的研究。因此，我们突然改变计划，首先进行肿瘤放疗后复发诊断和放疗抗性诊断的研究。为此，用于诊断多重耐药癌症的实验模型刚刚完成。 1. 使用皮下移植的大鼠肿瘤，我们使用分段照射创建了肿瘤复发控制模型。照射后，将^ 18 F氟脱氧葡萄糖(FDG)、^ 14 C甲硫氨酸(Met)和^ 3 H胸苷(Thd)静脉注射至大鼠体内，并在1小时后进行生物分布或双标记自动放射图形检查并与组织病理学结果进行比较。在未复发组中，肿瘤中Met和Thd的积累下降至与肌肉相同的水平，但FDG积累高于肌肉。 FDG 在坏死周围的巨噬细胞和肉芽组织中显示出高积累。在复发的肿瘤中，存活的癌细胞中 Met/Thd 的积累最高。 FDG同样在巨噬细胞中积累并且无法被区分，并且在退化肿瘤细胞中也高度积累。上述结果表明，Met和Thd比FDG更适合诊断放疗后复发。 2.^ 18 F氟苯丙氨酸(FPhe)是氨基酸转运的指示剂，是新开发的新药，克服了^ 11 C甲硫氨酸的半衰期短、代谢复杂等缺点。 AH109A肿瘤中FPhe的积累高于肝脏、肾脏和肠道，并且全身放射自显影时肿瘤清晰可见。肿瘤堆积对放疗的反应也非常敏感，被发现有助于评估肿瘤放疗。 3. 我们改进了被称为缺氧细胞指标的18F氟米索硝唑（FMISO）的合成方法，现在可以使用新的一锅法高产率合成它。结果发现，由于缺血而产生放射抗性的肿瘤比对照具有更高的 FMISO 积累，表明可以诊断放射抗性。