サイトカインによる造血細胞の増殖制御機構

细胞因子控制造血细胞增殖的机制

基本信息

批准号：
07273213
负责人：
宮島篤
金额：
$ 23.04万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至 1997
项目状态：
已结题

项目摘要

サイトカイン依存性の造血細胞はその生存および増殖がサイトカインの存在に強く依存するため、サイトカインによる増殖シグナルの解析に適している。我々はすでにサイトカインによる造血細胞の増殖にはDNA複製に必要なシグナルと細胞死抑制のシグナルの両者が必要であること及びRASの活性化により細胞死が抑制されることを示した。活性化型Rasのeffector domainに変異を導入した部分活性化型Rasの発現によりRasはRaf/Mapキナーゼ系とPI3キナーゼ系を活性化し、それぞれが細胞死の抑制に作用することを明らかにした。さらに、サイトカイン除去に伴う細胞死の分子機構は不明であったので、Caspaseが関与する可能性を検討した。その結果、IL-3除去に伴いCaspase-3の活性が上昇すること及びCaspase-3阻害剤が細胞死を抑制することから、サイトカイン除去による細胞死にもFas刺激などと同様にCaspase活性化シシテムが働いていることが示された。しかし、興味深いことにCaspase-3阻害剤で細胞死を止めても、もはや細胞はIL-3に応答して増殖することができないことから、Caspase-3の活性化と細胞死へのコミットメントとは必ずしも同じではないことが明かとなり、細胞死へのコミットメントの実体は何かという新たな問題を提起した。

细胞因子依赖性造血细胞适合分析细胞因子增殖信号，因为它们的存活率和增殖很大程度上取决于细胞因子的存在。我们已经表明，DNA复制所需的信号和抑制细胞死亡的信号是细胞因子诱导的造血细胞所必需的，而RAS的激活抑制了细胞死亡。据显示，RAS通过表达部分激活的Ras激活RAF/MAP激酶和PI3激酶系统，该RA将突变引入了激活的Ras的效应域，并且它们每个都作用于抑制细胞死亡。此外，由于与细胞因子去除相关的细胞死亡的分子机制尚不清楚，因此我们研究了可能涉及胱天蛋白酶的可能性。结果，caspase-3活性随着IL-3的去除而增加，caspase-3抑制剂抑制细胞死亡，表明caspase激活系统在细胞因子去除引起的细胞死亡中起作用，就像FAS刺激一样。然而，有趣的是，由于即使caspase-3抑制剂阻止细胞死亡，细胞也无法响应IL-3的响应，因此揭示了caspase-3的激活和对细胞死亡的承诺不一定是相同的，这引起了对细胞死亡承诺的真实本质的新问题。