心血管系の発生分化におけるエンドヤリンの意義と関連遺伝子ヒエラルキーの解明

阐明内皮耶蛋白及相关基因层次在心血管系统发育和分化中的重要性

• 批准号: 07266210
• 负责人: 栗原 裕基
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07266210/
• 关键词: エンドセリン-1; ジーンターゲティング; 心血管発生; 先天性心疾患; 神経堤細胞; 遺伝子多型; ノックアウトマウス; トランスジェニックマウス

平成7年度の研究において、研究代表者らが既に樹立したET-1欠損マウスのホモ接合体が頭頚部の奇形と関連した心血管奇形(大血管形成不全+心室中隔欠損)をもきたすことを見いだし、類似するヒト先天性疾患においても頭頚部と心血管系に同様の合併奇形が多いことから(CATCH22やvelo-cardio-facial症候群など)、疾患モデルとしても妥当性、有用性をさらに示すことができた。基礎的研究のレベルでは、鰓弓や心血管系の形成に主要な役割を示す神経堤細胞の発生分化機構においてET-1が形態形成に重要な上皮-間葉相互作用の介在因子として働いているという仮説を提示し、さらにET-1遺伝子欠損マウス胎仔のin situ hybridizationによりET-1の下流にある遺伝子の存在が明らかにされ、鰓弓や心血管発生における遺伝子間の相互作用の研究へと大きな展望が開けたことが大きな進展であり、ET-1を含めた遺伝子ヒエラルキーの機能連関に関する研究が今後の発展的課題となった。また、ヒト先天性疾患におけるET-1遺伝子の関与や新しい診断法の開発に関して、我々はヒトET-1遺伝子の構造について解析を進める中で、ET-1遺伝子エクソン内に存在する遺伝子多型を見いだした。ヒト疾患とET-1遺伝子の関連を検索する上で、遺伝子多型の存在は極めて有用であり、現在Pierre-Robin症候群やTreacher-Collins症候群、先天性心疾患などでET-1遺伝子異常の有無につき検索を進めている。さらに我々は、ET-1遺伝子プロモーター領域を用いたET-1過剰発現マウスの樹立に最近成功し、現在その病態解析を進めている。ET-1遺伝子欠損マウスとET-1過剰発現マウスを併せた総合的解析により、ET-1の病態生理的意義をさらに明らかにできることが期待される。

在1995年进行的一项研究中，主要研究人员发现纯合子ET-1缺陷小鼠出现与头颈部畸形相关的心血管畸形（大血管发育不全+室间隔缺损）。由于头颈和心血管系统的类似畸形在先天性疾病（例如 CATCH22 和 velo-cardio-facial 综合征）中很常见，因此我们能够进一步证明该模型作为疾病模型的有效性和实用性。在基础研究层面，ET-1作为上皮-间质相互作用的介质，对神经嵴细胞发育和分化机制的形态发生非常重要，在鳃弓和心血管系统的形成中发挥着重要作用。假设 ET-1 基因缺陷的小鼠胚胎通过杂交揭示了ET-1下游基因的存在，这是一项重大进展，为鳃弓基因与心血管发育之间相互作用的研究（包括ET-1功能关系的研究）开辟了广阔的前景。基因层次已成为未来发展的挑战。此外，关于ET-1基因与人类先天性疾病的关系以及新的诊断方法的开发，我们一直在分析人类ET-1基因的结构，并鉴定出存在于ET外显子内的遗传多态性。 -1基因我找到了。遗传多态性的存在对于寻找人类疾病与 ET-1 基因之间的关系非常有用，目前我们正在研究 Pierre-Robin 综合征、Treacher-Collins 综合征、先天性心脏病中是否存在 ET-1 基因异常。疾病等。我们目前正在进行搜寻。此外，我们最近利用ET-1基因启动子区域成功建立了ET-1过表达小鼠，目前正在分析其病理学。预计对ET-1基因缺陷小鼠和ET-1过表达小鼠的综合分析将进一步阐明ET-1的病理生理意义。

项目成果

栗原裕基他: "Targeting gene expression to the vascular wall in transgenic mice using the murine preproendothelin-I promoter." J.Clin.Invest.95. 1335-1344 (1995)

Yuki Kurihara 等人：“使用鼠前内皮素原 I 启动子将基因表达靶向转基因小鼠的血管壁。”J.Clin.Invest.95 (1995)。