炭素環オキセタノシンGを含むオリゴデオキシヌクレオチド類の合成とその性質

碳环氧杂环丁烷G寡脱氧核苷酸的合成及性质

基本信息

批准号：
03242213
负责人：
丸山徳見
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Tokushima Bunri University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1991
资助国家：
日本
起止时间：
1991 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は、既に嶋田らによって発見されたオキセタノシンの炭素環類縁体“炭素環オキセタノシン(A;1a,G;1b)"の合成及び試験管内、動物試験での抗ヘルペスウイルス作用を報告した。今回、1bの動物試験の結果を踏まえて角膜ヘルペス患者に対する臨床試験を実施したところ1bの0.1%点眼液は、角膜ヘルペスの基本型である樹枝状角膜炎の対象患者、5例7眼を全て治癒した。また、副作用は全く認められなかった。炭素環オキセタノシンの有望性に着目し、この研究を2つの方向へ発展させた。1つはヌクレオシド系抗生物質“デコイニン"を参考にした研究である。即ち、1aや1bから6行程を経て9ー(ヒドロキシメチルメチレンシクロブチル)プリン類(4種類)を含成した。これらの1つにB型肝炎ウイルスに対しAraーAと同じくらい有効なもを見い出した。他の1つは1aや1bを含むオリゴデオキシヌクレオチドの合成で、アンチセンス作用を的指したものである。この目的を達する障害は、1a、1bがもつ2つの1級水酸基を選択的に保護することである。そこで2,3ービスヒドロキシメチルー1ーシクロブタノ-ルから3行程で3ー0ーベンゾイル化し、さらに2行程で3ー0ーベンゾイルー2ー0ートリチルー1ー0ートシル体を得た。生成物をプリン類と反役させて3ー0ーベンゾイルー2ー0ートリチル炭素環オキセタノシン(A;2a,G;2b)を合成した。2a,2bを塩基で処理して得た生成物,2ー0ートリチル体をリン酸化して炭素ボオキセタノシンのモノヌクレオトドユニットを合成した。このものは炭素環オキセタノシンを含むオリゴデオキシヌクレオチド類の合成に欠くことのできないものである。

我们报道了Shimada等人发现的碳环氧杂环丁烷类似物“碳环氧杂环丁烷(A;1a,G;1b)”的合成及其体外和动物试验的抗疱疹病毒活性。根据1b的动物试验结果，我们对角膜疱疹患者进行了临床试验。0.1%滴眼液1b对5名角膜疱疹基本型树枝状角膜炎患者的7只眼睛均有效。此外，没有观察到副作用。着眼于碳环氧杂环丁烷的前景，我们在两个方向上开展了这项研究。其中一项是使用核苷抗生素“Decoinin”作为参考的研究。即，经过1a～1b的6个阶段，含有9-(羟甲基亚甲基环丁基)嘌呤(4种)。其中一种被发现与 Ara-A 一样有效对抗乙型肝炎病毒。另一种是合成含有1a和1b的寡脱氧核苷酸，靶向反义作用。实现这一目标的障碍是1a和1b的两个伯羟基的选择性保护。因此，分三步由2,3-二羟甲基-1-环丁醇进行3-0-苯甲酰化，再分两步得到3-0-苯甲酰基-2-0-三苯甲基-1-0甲苯磺酰基化合物。产物与嘌呤反应合成3-0-苯甲酰基-2-0-三苯甲基碳环氧杂环丁烷(A;2a，G;2b)。通过磷酸化用碱处理2a和2b获得的2-0-三苯甲基产物来合成碳基烷苷的单核苷酸单元。该化合物对于合成含有碳环氧杂环丁烷的寡脱氧核苷酸是必不可少的。