メチレンシクロブチルプリン類及びハロゲノ炭素環オキセタノシン類の合成

亚甲基环丁基嘌呤和卤代碳环氧杂环丁烷的合成

• 批准号: 04226218
• 负责人: 丸山 徳見
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Tokushima Bunri University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04226218/
• 关键词: プリンヌクレオシド; フッ素化糖; DAST; 抗HIV活性; ピューロマイシン; シクロブタン; 炭素環オキセタノシン

ヌクレオシドの糖部分にフッ素をもつ化合物は、興味ある生物活性を示すものが多い。そこで2'-デオキシ-2'-フルオロプリンヌクレオシドを合成する新たなルートを開発し,その抗HIV活性を調べることとした。まず,6-クロルプリンリボシドを出発原料に6行程で3',5'-O-保護アラビノシドに導き,ジエチルアミノサルファートリフルオリド(DAST)を反応させ,脱保護した後,種々の求核試薬と反応させて6-置換2'-デオキシ-2'-フルオロプリンヌクレオシド(1)を得た。また,6-メトキシ-2-ヨードプリンリボシドを出発原料に,同様の方法で2'-水酸基をフッ素に置き換え,引き続きアンモニア,さらに種々の求核試薬と反応させて2-置換2'-デオキシ-2'-フルオロアデノシン(2)を得た。これらの化合物に抗HIV-1活性は認められなかったが,2'-デオキシ-2'-フルオロ-2-メトキシアデノシンは,HeLa細胞に対して10uMで強い細胞毒性を示した。次に,タンパク質合成阻害剤であるピューロセイシンの2'-水酸基の役割を検証するため,その2'-デオキシ-2'-フルオロ類縁体(3)の合成を開始した。まず、アラビノシドから1段階でリキソ型エポキシドを合成する方法を見い出し,このものから化合物3の合成中間体となる3'-アジド-2'-フルオロ体を得た。最後に抗ウイルス剤炭素環オキセタノシンのシクロブタン環へフッ素原子を導入することを検討した。まず,3-メチレン-1-トリチルオキシシクロブタンにフッ化ヨウ素を反応させて付加体3-ヨードメチル-3-フルオロ体とし,さらに5行程で3-ヒドロキシメチル-3-フルオロシクロブチルアデニン(4)を得た。しかし、この方法で3'-フルオロ炭素環オキセタノシンの合成を試みたが成功しなかった。なお、化合物4のうち,トランス体には弱い抗HIV活性が見い出された。

核苷糖部分上氟的许多化合物通常表明有趣的生物学活性。因此，我们决定开发一条新的途径，以合成2'-脱氧-2'-氟丙啉蛋白的寿司并检查抗HIV活性。首先，6-氯普蛋白的Revochoside是作为原材料的出发原料，3'反应并获得了6-替代2'-二氧基-2'-Full Olopin nuncoleoside（1）。此外，6-氧基-2-碘2-碘氧化物以相同的方式代替氟，并继续与氨和各种核试剂反应，2-替代2'-dexy。脱甲胺（2）。这些化合物未识别抗HIV-1活性，但是2'-脱氧-2'-氟-2-氧化苯胺对HELA细胞的细胞中毒表现出较强的细胞中毒。接下来，为了验证2'-羟基的紫osacin（这是一种蛋白质合成抑制剂）的作用，启动了2'-脱氧-2'-氟体体（3）的合成。首先，我发现了一种从阿拉伯糖苷的一步中合成laxo型环氧化物的方法，并获得了一个3'-azido-2'-fluoro体，因此从中成为了化合物3的合成中间体。最后，我们考虑了将氟原子引入抗病毒碳体氧氨酸环的环形环。首先，3-甲基-1-三环晶与氟碘反应增加了3-IOD甲基-3-氟体体，并以5个步骤，3-羟基乙基-3-氟-3-氟西罗氏丝苷（4）。但是，我试图以这种方式合成3'-氟木炭体氧氨酸，但没有成功。在该化合物4中，发现Trance体是弱抗HIV活性。

项目成果

丸山 徳見,花井 泰明,佐藤 佳子,R.Snoeck,G.Andrei,M.Hosoya,J.Balzalini,E.De Clercg: "Synthesis and Antiviral Activity of Carbocyclic Dxetanocin Analogues CC-OXT-G,and Related compouds.ll." chem Pharm Bull. 41. 516-521 (1993)

Tokumi Maruyama、Yasuaki Hanai、Yoshiko Sato、R. Snoeck、G. Andrei、M. Hosoya、J. Balzalini、E. De Clercg：“碳环 Dxetanocin 类似物 CC-OXT-G 和相关化合物的合成和抗病毒活性。41 516-521（1993）

丸山 徳見: "新抗ウイルス剤の分子設計" 化学工業. 44. 124-131 (1993)

Tokumi Maruyama：“新型抗病毒药物的分子设计” Kagaku Kogyo。44. 124-131 (1993)

丸山 徳見,内海 邦彦,佐藤 佳子: "Introduction of Fluorine Into the Sugar Moiety of Nucleoside Using Diethylaminosufur Trifluoride(DAST)" Nucleic Acids Res.Symp.Ser.27. 79-80 (1992)

Tokumi Maruyama、Kunihiko Utsumi、Yoshiko Sato：“使用二乙氨基三氟化物 (DAST) 将氟引入核苷的糖部分”核酸 Res.Symp.Ser.27 (1992)。

丸山 徳見,花井 泰明,佐藤 佳子: "Synthesis of Methylene cyclobuty-and cyclobutenylade-nine,Potent Antiviral Carbocyclic Analogues of Oxetanocin A" Nacleosides & Nacleotides. 11. 855-864 (1992)

Tokumi Maruyama、Yasuaki Hanai、Yoshiko Sato：“亚甲基环丁基和环丁烯基腺嘌呤的合成，Oxetanocin A 的有效抗病毒碳环类似物”Nacleosides & Nacleotides 11. 855-864 (1992)。