新規抗ウイルス剤を目指したデアザヌクレオシド類の合成とその抗ウイルス作用

新型抗病毒药物二氮杂核苷的合成及其抗病毒作用

• 批准号: 05210211
• 负责人: 丸山 徳見
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Tokushima Bunri University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05210211/
• 关键词: シクロブタン; 炭素環オキセタノシン; フェニルヌクレオシド; 抗ウイルス剤; グリニヤール反応; ミツノブ反応; 接触還元

著者は、炭素環オキセタノシンGを合成し、これがアシクロビルに匹敵する抗ヘルペス作用をもつことを見いだしたので、シクロブタン環に芳香環やヘテロ環を導入した化合物を合成し、生物活性を調べることを計画した。まず、シス-トランス-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-シクロブタノールをシクロヘキシリデン化して1位及び2位の水酸基を保護した後、残った3-ヒドロキシメチル基をPCCで酸化して3-ホルミル体とし、臭化フェニルマグネシウムを反応させて3-ベンジルアルコール体をジアステレオマー混合物として得た。引き続き、ラネーニッケルによる還元、酸触媒下での脱保護、トリチル化により得られる1-ブタノールを光延反応により6-クロルプリンと縮合した後、液体アンモニアで処理して3′-デオキシ-3′-フェニル炭素環オキセタノシンAを得た(7行程の通算収率24%)。次にトランス-2,3-ビス(トリチルオキシメチル)-1-シクロブタノンを臭化フェニルマグネシウムと反応させて(Z)-1-ヒドロキシ-1-フェニル体((Z)-異性体)を89%の収率で、また(E)-異性体を9%の収率で得た。この結果は、フェニルイオンが立体障害の少ないトランス側からカルボニル炭素を攻撃したことを示唆する。次に(Z)-異性体をラネーニッケルで還元し、引き続き脱保護すると目的物トランス-トランス-1,2-ビス(ヒドロキシメチル)-3-フェニルシクロブタンを得た。一方、(Z)-異性体を10%パラジウム炭素で還元し、脱保護するとフェニル基が反転したトランス-シス-異性体が得られた。以上のようにアルール炭素環オキセタノシン類の合成経路を確立したが、今後、Grignard試薬として臭化複素環マグネシウムを用いてデアザ炭素環オキセタノシン類を合成する。

作者合成了碳环氧杂环丁烷G，发现其具有与阿昔洛韦相当的抗疱疹作用。因此，作者计划合成一种在环丁烷环上引入芳香环或杂环的化合物，并考察其生物活性。首先将顺式-反式-2,3-双(羟甲基)-1-环丁醇转化为亚环己基，保护1-位和2-位羟基，然后用PCC氧化剩余的3-羟甲基。甲酰基化合物通过与苯基溴化镁反应得到3-苯甲醇化合物，为非对映异构体混合物。随后用雷尼镍还原、酸催化剂下脱保护、三苯甲基化得到的1-丁醇与6-氯嘌呤通过光延反应缩合，然后用液氨处理生成3'-脱氧-3'-苯基碳环氧杂环丁烷A。获得了（7个步骤的总产率为24%）。接下来，反式-2,3-双(三苯甲基氧基甲基)-1-环丁酮与苯基溴化镁反应，得到89％的(Z)-1-羟基-1-苯基形式((Z)-异构体)。 )-异构体的产率为9%。该结果表明苯基离子从反式侧攻击羰基碳，反式侧的空间位阻较小。接下来，将(Z)-异构体用雷尼镍还原，随后脱保护，得到目标产物反式-反式-1,2-双(羟甲基)-3-苯基环丁烷。另一方面，当(Z)-异构体用10％钯碳还原并脱保护时，得到苯基颠倒的反式-顺式-异构体。如上所述，我们已经建立了全碳环氧杂环丁烷的合成路线，未来我们将采用杂环溴化镁作为格氏试剂合成脱氮碳环氧杂环丁烷。

项目成果

佐藤,佳子・内海,邦彦・丸山,徳見・木村,敏行・山本,郁男・D.D.Richman: "Synthesis and Hypnctic and Anti-HIV-I Activities of N^3-Substituted 2′-Deoxy-2′-fluorouridines" Chem.Pharm.Bull.42. 595-598 (1994)

Sato、Yoshiko Utsumi、Kunihiko Maruyama、Tokumi Kimura、Toshiyuki Yamamoto、Ikuo D.D Richman：“N^3-取代的 2′-脱氧-2′-氟尿苷的合成、催眠和抗 HIV-I 活性” Chem.Pharm.Bull .42.595-598（1994）

丸山,徳見・内海,邦彦・佐藤,佳子・D.D.Richman: "Synthesis and Anti-HIV Activity of 6-Substituted Purine 2′-Deoxy-2′-fluororibosides" Nucleosides & Nucleotides. 13. (1994)

Maruyama、Tokumi、Utsumi、Kunihiko、Sato、Yoshiko 和 D.D. Richman：“6-取代嘌呤 2′-脱氧-2′-氟核糖苷的合成和抗 HIV 活性”核苷与核苷酸 13。

丸山,徳見・内海,邦彦・佐藤,佳子: "Synthesis and Biological Activity of 2-Substituted Analogues of 2′-Deoxy-2′-fluoroadenosine" Nucleic Acids Res.Symp.Ser.29. 41-42 (1993)

Maruyama，Tokumi 和 Utsumi，Kunihiko 和 Sato，Yoshiko：“2-脱氧-2-氟腺苷的 2-取代类似物的合成和生物活性”核酸 Res.Symp.Ser.29（1993）。

丸山,徳見・内海,邦彦・佐藤,佳子・D.D.Richman: "Synthesis and Anti-HIV Activity of 2-Substituted 2′-Deoxy-2′-fluoroadenosines" Nucleosides & Nucleotides. 13. (1994)

Maruyama、Tokumi、Utsumi、Kunihiko、Sato、Yoshiko 和 D.D. Richman：“2-取代 2′-脱氧-2′-氟腺苷的合成和抗 HIV 活性”核苷与核苷酸 13。（1994 年）