新規抗ウイルス剤を目指したデアザヌクレオシド類の合成とその抗ウイルス作用

新型抗病毒药物二氮杂核苷的合成及其抗病毒作用

• 批准号: 05210211
• 负责人: 丸山 徳見
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Tokushima Bunri University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05210211/
• 关键词: シクロブタン; 炭素環オキセタノシン; フェニルヌクレオシド; 抗ウイルス剤; グリニヤール反応; ミツノブ反応; 接触還元

著者は、炭素環オキセタノシンGを合成し、これがアシクロビルに匹敵する抗ヘルペス作用をもつことを見いだしたので、シクロブタン環に芳香環やヘテロ環を導入した化合物を合成し、生物活性を調べることを計画した。まず、シス-トランス-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-シクロブタノールをシクロヘキシリデン化して1位及び2位の水酸基を保護した後、残った3-ヒドロキシメチル基をPCCで酸化して3-ホルミル体とし、臭化フェニルマグネシウムを反応させて3-ベンジルアルコール体をジアステレオマー混合物として得た。引き続き、ラネーニッケルによる還元、酸触媒下での脱保護、トリチル化により得られる1-ブタノールを光延反応により6-クロルプリンと縮合した後、液体アンモニアで処理して3′-デオキシ-3′-フェニル炭素環オキセタノシンAを得た(7行程の通算収率24%)。次にトランス-2,3-ビス(トリチルオキシメチル)-1-シクロブタノンを臭化フェニルマグネシウムと反応させて(Z)-1-ヒドロキシ-1-フェニル体((Z)-異性体)を89%の収率で、また(E)-異性体を9%の収率で得た。この結果は、フェニルイオンが立体障害の少ないトランス側からカルボニル炭素を攻撃したことを示唆する。次に(Z)-異性体をラネーニッケルで還元し、引き続き脱保護すると目的物トランス-トランス-1,2-ビス(ヒドロキシメチル)-3-フェニルシクロブタンを得た。一方、(Z)-異性体を10%パラジウム炭素で還元し、脱保護するとフェニル基が反転したトランス-シス-異性体が得られた。以上のようにアルール炭素環オキセタノシン類の合成経路を確立したが、今後、Grignard試薬として臭化複素環マグネシウムを用いてデアザ炭素環オキセタノシン類を合成する。

作者合成了碳环氧甲氨酸G，发现它具有可与Acyclovir相当的抗疱疹效应，因此他们计划合成将芳香族和异源于环丁烷环引入芳族的化合物并研究其生物学活性。 First, cis-trans-2,3-bis(hydroxymethyl)-1-cyclobutanol was cyclohexylidene to protect the hydroxyl groups at positions 1 and 2, and then the remaining 3-hydroxymethyl groups were oxidized with PCC to form a 3-formyl form, and phenylmagnesium bromide was reacted to obtain the 3-benzyl alcohol as a diastereomeric mixture.随后，通过用raney镍的还原，酸催化剂下的脱位和三能作用获得1-丁醇，并通过三氯丁硫次反应将6-氯丁醇凝结，然后用液体氨处理以获得3'-二氧基-3'-二氧基-3'-苯基甲基碳纤维细胞氧气氧气氧氧甲甲苯o氧甲烷A A A A I Merate a（总成绩）（7 spry sys s of 7 syses s 24％）。然后将Trans-2,3-双（三甲基甲基）-1-环丁酮与苯基镁溴化物反应，以89％的产率（Z）-1-羟基-1-苯基形式（（（Z） - 异构体）的（（Z） - 异构体）的产率，（E） - 异构体以9％的收益率。该结果表明，苯离子从跨侧攻击了羰基碳，而苯基离子在空间上却较少。接下来，用Raney镍降低（Z） - 异构体，随后脱保护给目标产物Trans-1,2-双（羟甲基）-3-苯基环霉丁烷。另一方面，用10％钯碳减少（z） - 异构体，而脱落产生了反式抗异构体，其中苯基被逆转。如上所述，已经建立了Aruru碳环氧氨酸的合成途径，但是将来，将使用溴化溴化镁作为Grignard试剂合成Deaza carbocyclic oxetanosine。

项目成果

佐藤,佳子・内海,邦彦・丸山,徳見・木村,敏行・山本,郁男・D.D.Richman: "Synthesis and Hypnctic and Anti-HIV-I Activities of N^3-Substituted 2′-Deoxy-2′-fluorouridines" Chem.Pharm.Bull.42. 595-598 (1994)

Sato、Yoshiko Utsumi、Kunihiko Maruyama、Tokumi Kimura、Toshiyuki Yamamoto、Ikuo D.D Richman：“N^3-取代的 2′-脱氧-2′-氟尿苷的合成、催眠和抗 HIV-I 活性” Chem.Pharm.Bull .42.595-598（1994）

丸山,徳見・内海,邦彦・佐藤,佳子・D.D.Richman: "Synthesis and Anti-HIV Activity of 6-Substituted Purine 2′-Deoxy-2′-fluororibosides" Nucleosides & Nucleotides. 13. (1994)

Maruyama、Tokumi、Utsumi、Kunihiko、Sato、Yoshiko 和 D.D. Richman：“6-取代嘌呤 2′-脱氧-2′-氟核糖苷的合成和抗 HIV 活性”核苷与核苷酸 13。

丸山,徳見・内海,邦彦・佐藤,佳子: "Synthesis and Biological Activity of 2-Substituted Analogues of 2′-Deoxy-2′-fluoroadenosine" Nucleic Acids Res.Symp.Ser.29. 41-42 (1993)

Maruyama，Tokumi 和 Utsumi，Kunihiko 和 Sato，Yoshiko：“2-脱氧-2-氟腺苷的 2-取代类似物的合成和生物活性”核酸 Res.Symp.Ser.29（1993）。

丸山,徳見・内海,邦彦・佐藤,佳子・D.D.Richman: "Synthesis and Anti-HIV Activity of 2-Substituted 2′-Deoxy-2′-fluoroadenosines" Nucleosides & Nucleotides. 13. (1994)

Maruyama、Tokumi、Utsumi、Kunihiko、Sato、Yoshiko 和 D.D. Richman：“2-取代 2′-脱氧-2′-氟腺苷的合成和抗 HIV 活性”核苷与核苷酸 13。（1994 年）