生物活性分子による核酸の精密構造認識と機能発現

使用生物活性分子对核酸进行精确的结构识别和功能表达

• 批准号: 02250105
• 负责人: 杉浦 幸雄
• 金额: $ 11.52万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1990
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1990 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-02250105/
• 关键词: DNA認識; DNA切断; 抗腫瘍性抗生物質; ダイネミシン; ブレオマイシン; エナペラミシン; ポルフィリン; プタキロサイド

強力な制癌作用とユニ-クな分子構造を有するエスペラミシン,ネオカルチノスタチン,ダイネミシンの核酸認識と切断機構が追究された。その結果,エスペラミシンでは,糖側鎖の水酸基が塩基と水素結合を作るように配位し,エン・ジイン部がDNAの中心軸と平行にマイナ-グル-プに入りこみ,外に突き出したトリスルフィドのチオ-ル還元が引き金になって,エン・ジイン部がバ-グマン反応によって芳香環を形成し,その過程で生じるフェニルジラジカルがDNAを切断することが示唆された。エスペラミシンはピリミジン塩基,特にチミジンを攻撃し,その塩基選択性の順序はT>C》A>Gで,ネオカルチノスタチンのそれ(T>A》C>G)とは異なっている。ダイネミシンAはエスペラミシンやカリケミシンと同様にチオ-ル化合物で予め処理すると非可逆的に不活性化され,エン・ジイン部分が芳香環化されたダイネミシンHを与える。それ故,ダイネミシンAにおいても,他のエン・ジイン抗生物質と類似して,そのエン・ジイン構造が芳香環化する際,生成するベンゼンビラジカルがDNA切断反応の活性種と考えられる。ダイネミシンAにおいては,そのエポキシドが開くことが,活性化の一つの鍵になっているように思われる。エポキシドの開裂のためには,ダイネミシンAのアントラキノン部分が1電子還元か,連続した2回の1電子還元によってハイドロキノンに変換されることが必要である。また,これら天然物質の分子作用機序に基づいて,人工ブレオマイシンや人工ネオカルチノスタチンが設計され,現在,それらの合成が順調に進められている。他方,植物ワラビの発癌物質プタキロサイドの求電子活性体によるDNAの化学修飾が展開され,構造解析の結果,化学発癌の初期過程に価値ある知見を与えた。

研究了具有强抗癌作用和独特分子结构的esperamicin、neocarzinostatin和dynemicin的核酸识别和切割机制。结果，在埃斯拉霉素中，糖侧链的羟基与碱基配位形成氢键，烯/二炔部分进入平行于DNA中轴的次要基团，三硫键向外突出。有人提出，烯-二炔部分的硫醇还原是由伯格曼反应引发的，形成芳环，并且在此过程中产生的苯基双自由基切割DNA。埃斯波霉素攻击嘧啶碱基，尤其是胸苷，其碱基选择性顺序为T>C》A>G，与新制癌菌素（T>A》C>G）不同。与esperamicin和calichemicin一样，dynemicin A通过用硫醇化合物预处理而不可逆地失活，产生其中烯和二炔部分被芳香环化的dynemicin H。因此，在动力霉素A中，与其他烯二炔抗生素类似，当烯二炔结构发生芳香环化时，产生的苯双自由基被认为是DNA裂解反应的活性物种。在动力菌素 A 中，其环氧化物的打开似乎是其激活的关键之一。对于环氧化物裂解，动力霉素 A 的蒽醌部分需要通过一电子还原或两个连续的一电子还原转化为氢醌。此外，基于这些天然物质的分子作用机制，还设计了人工博莱霉素和人工新制癌菌素，目前其合成进展顺利。另一方面，植物蕨类致癌物 ptachyloside 的亲电活性形式对 DNA 的化学修饰已被开发出来，其结构分析为化学致癌的早期过程提供了有价值的见解。

项目成果

Y.Sugiura: "Reductive and nucleophilic activation products of dynemicin A with methyl thioglycolate.A rational mechanism for DNA cleavage of the thiolーactivated dynemicin A" Biochemistry. 30. (1991)

Y.Sugiura：“动力霉素 A 与巯基乙酸甲酯的还原和亲核活化产物。硫代活化动力霉素 A 的 DNA 裂解的合理机制”生物化学 30。（1991）。

T.Shiraki: "Visible light induced DNA cleavage by the hybrid antitumor antibiotic dynemicin A" Biochemistry. 29. 9795-9798 (1990)

T.Shiraki：“混合抗肿瘤抗生素动力霉素 A 可见光诱导 DNA 裂解”生物化学。

H.Ogoshi: "Novel 1:1 complex of rhodium(III) porphyrins with nucleobases" Chem.Lett.51-54 (1990)

H.Ogoshi：“铑(III)卟啉与核碱基的新型 1:1 复合物”Chem.Lett.51-54 (1990)

M.Otsuka: "Manーdesigned Bleomycin with Altered Sequence Specificity in DNA Cleavage" J.Am.Chem.Soc.112. 838-845 (1990)

M.Otsuka：“在 DNA 切割中具有改变序列特异性的人造博莱霉素”J.Am.Chem.Soc.112 (1990)。

Y.Sugiura: "DNA intercalation and cleavage of an antitumor antibiotic dynemicin that contains anthracycline and enediyne cores" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 87. 3831-3835 (1990)

Y.Sugiura：“含有蒽环类和烯二炔核心的抗肿瘤抗生素动力霉素的 DNA 插入和切割”Proc.Natl.Acad.Sci.USA。