腫瘍マーカーとしてのMn-スーパーオキサイドディスムターゼの癌化による発現機構

锰超氧化物歧化酶作为肿瘤标志物在癌变过程中的表达机制

基本信息

批准号：
04253224
负责人：
藤井順逸
金额：
$ 8.19万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1992
资助国家：
日本
起止时间：
1992 至 1993
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでに我々が明らかにしてきたように、卵巣がん患者では血中のMn-SODレベルが著しく上昇している。これが、異常に産生されたTNFやIL-1などのサイトカインが、癌組織に栄養を供給するために発達した血管系の内皮細胞に作用しMn-SODを誘導し、それが細胞死とともに血中に漏れ出てくる結果であることを示した。また卵巣癌の他にも肺癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫ではMn-SODの発現亢進が見られることを我々は報告した。大腸癌や肝癌では逆にMn-SODの発現が減少していることが知られているので、その機構について検討した。肝硬変や肝細胞癌では、正常細胞では全く発現が認められないTGF-βが産生される。TGF-βは肝細胞の増殖抑制作用をもつので、まずラット肝より肝細胞を単離、培養してTGF-βをはじめ各種サイトカインのMn-SOD発現に対する効果を調べた。その結果、IL-1とIL-6がMn-SODの発現を促進するが、TGF-βは肝細胞でのMn-SOD、Cu,Zn-SOD、カタラーゼ、グルタチオン-S-トランスフェラーゼといった抗酸化酵素の発現をいずれの場合も抑制した。またその結果と考えられる細胞内過酸化物の量が顕著に増加していた。このことからTGF-βが産生される組織では、TGF-βがオートクライン的に作用して抗酸化酵素の発現を抑制する結果、過酸化物の蓄積を起こし、DNA損傷や細胞死を引き起こして癌の進展に関わっていると考えられる。他にも今回我々は大腸炎モデルラットを用いた研究から、一酸化窒素(NO)の合成酵素が著しく誘導されていることを見い出した。このようにスーパーオキサイドと一酸化窒素の二つのラジカル種の相互作用が様々な疾患に深く関わっていると考えられる。

正如我们到目前为止所透露的那样，卵巢癌中的MN-SOD水平正在显着增加。这是一种异常产生的TNF和IL-1细胞因子，它导致MN-SOD作用于已发展为癌组织提供营养的血管内皮细胞，这表明结果表明结果泄漏了。我们还报道说，除了卵巢癌，肺癌，甲状腺癌和神经母细胞瘤外，还显示出MN-SOD的增强。众所周知，MN-SOD的表达正在减少结直肠癌和肝癌，因此我们检查了该机制。在肝硬化和肝细胞癌中，在正常细胞中产生TGF-β，这根本没有识别。由于TGF-β具有肝细胞增殖抑制作用，因此首先分离出肝细胞的肝细胞并从大鼠肝脏中培养，并检查了包括TGF-β在内的各种细胞因子的MN-SOD表达的作用。结果，IL-1和IL-6促进了MN-SOD的表达，但TGF-β是抗氧化剂，例如Mn-SOD，CU，Zn-SOD，过氧化氢酶，谷胱甘肽-S-转移酶在肝细胞中的表达无论如何都被压制了。另外，由于被认为是显着增加的细胞内过氧化物的量。由于这个原因，TGF-β由于TGF-β而产生TGF-β作为自身krin，导致过氧化物的积累，导致DNA损伤和细胞死亡。。此外，我们发现使用结肠炎模型大鼠的氮（NO）合成酶显着指导。这样，两个自由基物种的相互作用，一种超级氧化物和一种一氧化氮，深深地涉及各种疾病。