Elucidation of cell cycle dependence of ferrotosis and active oxygen production pathway caused by cell proliferation

阐明细胞增殖引起的铁死亡和活性氧产生途径的细胞周期依赖性

基本信息

批准号：
21K06850
负责人：
藤井順逸
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Yamagata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

・本研究は、ヒト子宮頸癌由来Hela細胞を用いて、メチオニン欠乏によって起こるフェロトーシス抑制の機構を明らかにすることを目的として行った。その結果、メチオニン欠乏によりS-アデノシルメチオニンが低下し、DNA複製時のシトシンメチル化が阻害されて起こる細胞周期の停止が関係することを突き止めた。・メチオニン欠乏培地にS-アデノシルメチオニンを添加すると細胞周期が再開し、細胞内の過酸化脂質が増加して、システイン欠乏細胞ではフェロトーシスが誘導された。この結果は、細胞周期の進行に伴って生成した活性酸素が脂質過酸化を促進し、それがフェロトーシスを誘発したことを示している。・これまでに、密な状態で培養した細胞にはフェロトーシスが起こりにくいことが知られていたが、その原因として接着分子のカドヘリンによる細胞内シグナルの関与が報告されている。我々の知見はこの報告とは異なり、細胞周期が進行していることがフェロトーシスの遂行に重要なことを示している。癌細胞のメチオニン要求性はHoffman効果として知られているが、休止中の癌細胞にメチオニンを投与して分裂状態に移行させることで、フェロトーシスを効率よく誘導できる可能性を示唆している。・先に作製したフェロトーシス細胞認識抗体FerAbについてさらにその性質を調べた結果、生細胞にも反応し、フローサイトメトリ―解析に利用できることを突き止めた。今後のフェロトーシス研究への応用が期待される。・化粧品の成分として使用され、皮膚に白斑を起こすことで問題となったロドデンドロールが、メラニン合成の律速酵素であるチロシナーゼのsuicide substrateとして作用し、その結果遊離した銅イオンが細胞死をもたらすことを明らかにした。

・本研究的目的是利用人宫颈癌来源的 HeLa 细胞，阐明蛋氨酸缺乏引起的铁死亡抑制机制。结果，他们发现蛋氨酸缺乏会导致 S-腺苷蛋氨酸减少，这与 DNA 复制过程中胞嘧啶甲基化抑制引起的细胞周期停滞有关。 -向缺乏蛋氨酸的培养基中添加S-腺苷蛋氨酸可重新启动细胞周期，增加细胞内脂质过氧化物，并诱导缺乏半胱氨酸的细胞中的铁死亡。该结果表明，随着细胞周期的进行而产生的活性氧促进脂质过氧化，从而诱导铁死亡。・已知在密集条件下培养的细胞中不太可能发生铁死亡，据报道粘附分子钙粘蛋白与细胞内信号的参与是其原因。我们的研究结果与本报告不同，表明细胞周期进展对于铁死亡的执行很重要。癌细胞对蛋氨酸的需求被称为霍夫曼效应，这项研究表明，通过给休眠的癌细胞施用蛋氨酸并使其进入分裂状态，可以有效诱导铁死亡。・对我们之前制备的铁死亡细胞识别抗体FerAb的特性进行进一步研究后，我们发现它与活细胞发生反应，可用于流式细胞术分析。预计该方法将应用于未来的铁死亡研究。・作为化妆品成分使用的杜鹃花醇，会引起白癜风等皮肤问题，它是酪氨酸酶（黑色素合成的限速酶）的自杀底物，释放出的铜离子会导致细胞损伤。死亡揭示了这一点。

项目成果

期刊论文数量（101）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Developmental retardation in neonates of aldehyde reductase (AKR1A)-deficient mice is associated with low ascorbic acid and high corticosterone levels

醛还原酶 (AKR1A) 缺陷小鼠的新生儿发育迟缓与低抗坏血酸和高皮质酮水平有关

DOI：
10.1016/j.jnutbio.2021.108604
发表时间：
2021
期刊：
The Journal of Nutritional Biochemistry
影响因子：
0
作者：
Ishii Naoki;Homma Takujiro;Takeda Yuji;Aung Naing Ye;Yamada Ken-ichi;Miyata Satoshi;Asao Hironobu;Yamakawa Mitsunori;Fujii Junichi
通讯作者：
Fujii Junichi

細胞周期の進行に伴う活性酸素生成はフェロトーシスの実行に重要である

细胞周期进程中活性氧的产生对于铁死亡的执行很重要