Characterization of molecular pathogenesis of primary immunodeficiency focusing on host susceptibility to viruses

原发性免疫缺陷的分子发病机制表征，重点关注宿主对病毒的易感性

• 批准号: 22H03041
• 负责人: 岡田 賢
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03041/
• 关键词: 原発性免疫不全症; ウイルス; I型インターフェロン; STAT1; 易感染性; 自己抗体; 遺伝子異常

原発性免疫不全症（PID）は、宿主免疫の障害により多彩な病原体に対して易感染性を示す疾患で、その多くは単一遺伝子の異常により発症する。過去に400を超える責任遺伝子が同定され、それに基づいて病態解明が行われてきた。その結果、遺伝子診断はPID患者の診断確定のみならず、治療法の選択にも重要な役割を担うようになった。しかし、PID患者の約半数は原因遺伝子が不明であり、未知の責任遺伝子の存在、網羅的ゲノム解析で検出困難な有害変異、ゲノム異常以外の要因などが病態形成に関与すると推測されている。本研究では、I型インターフェロン（IFN）に着目してPIDの病因病態解明に取り組んだ。その結果、I型IFN過剰状態を示す患者においてRelA遺伝子異常を同定することができた。RelAは、その半量不全によりベーチェット病様の症状を示すことが知られていたが、同定した患者は既報告例と比較して重篤な症状を示した。詳細な機能解析を行ったところ、従来の半量不全と異なり同定した変異は優性阻害効果を示すことが判明し、新規のPIDとして『優性阻害効果によるRelA異常症』の疾患概念を示すことができた。研究内容は、近日中に論文化を予定している。並行して、STAT1機能獲得型変異の背景に存在する分子病態の解析を行った。STAT1機能獲得型変異は、その過剰なリン酸化を背景に過剰なシグナル伝達を示す。詳細な解析の結果、STAT1機能獲得型変異はホスファターゼによる脱リン酸化に抵抗性を示すことが判明した。今後、得られた結果の検証作業を行うとともに、論文執筆中にも取り組む予定である。

原发性免疫缺陷（PID）是宿主因免疫力受损而对多种病原体易感的疾病，而此类疾病大多是由单个基因异常引起的。过去已鉴定出400多个相关基因，并根据这些基因阐明了病理学。因此，基因诊断不仅在 PID 患者的确诊方面发挥着重要作用，而且在选择治疗方法方面也发挥着重要作用。然而，大约一半的 PID 患者的致病基因是未知的，并且推测诸如存在未知的致病基因、难以通过全面的基因组分析检测到的有害突变以及基因组异常以外的因素等因素参与其中。发病机制。在本研究中，我们重点关注 I 型干扰素 (IFN) 来阐明 PID 的发病机制。结果，我们能够识别 I 型 IFN 过量患者的 RelA 基因异常。由于 RelA 半耗竭，RelA 已知会表现出类似白塞氏病的症状，但确定的患者表现出比之前报道的病例更严重的症状。详细的功能分析表明，与传统的半缺陷不同，所鉴定的突变具有显性失活效应，并且我们能够将“由于显性失活效应引起的RelA异常”的疾病概念证明为一种新的PID。研究内容计划很快以论文形式发表。与此同时，我们分析了 STAT1 功能获得性突变背后的分子病理学。 STAT1 功能获得性突变由于其过度磷酸化而表现出过度的信号转导。详细分析表明 STAT1 功能获得性突变对磷酸酶的去磷酸化具有抵抗力。未来我们计划对所获得的结果进行验证工作，并在撰写论文的同时进行这方面的工作。

项目成果

Novel STAT1 Variants in Japanese Patients with Isolated Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Diseases

• DOI: 10.1007/s10875-022-01396-1
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: Journal of Clinical Immunology
• 影响因子: 9.1
• 作者: Rintaro Ono;M. Tsumura;S. Shima;Yusuke Matsuda;K. Gotoh;Yurina Miyata;Y. Yoto;Dan Tomomasa;Takanori Utsumi;H. Ohnishi;Zenichiro Kato;N. Ishiwada;A. Ishikawa;T. Wada;H. Uhara;R. Nishikomori;D. Hasegawa;S. Okada;H. Kanegane

Recessive inborn errors of type I IFN immunity in children with COVID-19 pneumonia.

• DOI: 10.1084/jem.20220131
• 发表时间: 2022-08-01
• 期刊: The Journal of experimental medicine

Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases

孟德尔对分枝杆菌疾病的易感性

• 发表时间: 2023
• 作者: Ono R;Tsumura M;Shima S;Matsuda Y;Gotoh K;Miyata Y;Yoto Y;Tomomasa D;Utsumi T;Ohnishi H;Kato Z;Ishiwada N;Ishikawa A;Wada T;Uhara H;Nishikomori R;Hasegawa D;Okada S;Kanegane H.;Satoshi Okada
• 通讯作者: Satoshi Okada

Rockefeller University/Mount Sinai/Helix Population Genomics(米国)

洛克菲勒大学/西奈山/Helix Population Genomics（美国）

Defective type I interferon in severe COVID-19

严重 COVID-19 中 I 型干扰素缺陷

• 发表时间: 2023
• 作者: Ono R;Tsumura M;Shima S;Matsuda Y;Gotoh K;Miyata Y;Yoto Y;Tomomasa D;Utsumi T;Ohnishi H;Kato Z;Ishiwada N;Ishikawa A;Wada T;Uhara H;Nishikomori R;Hasegawa D;Okada S;Kanegane H.;Satoshi Okada;Satoshi Okada
• 通讯作者: Satoshi Okada