Characterization of molecular pathogenesis of primary immunodeficiency focusing on host susceptibility to viruses

原发性免疫缺陷的分子发病机制表征，重点关注宿主对病毒的易感性

• 批准号: 22H03041
• 负责人: 岡田 賢
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03041/
• 关键词: 原発性免疫不全症; ウイルス; I型インターフェロン; STAT1; 易感染性; 自己抗体; 遺伝子異常

原発性免疫不全症（PID）は、宿主免疫の障害により多彩な病原体に対して易感染性を示す疾患で、その多くは単一遺伝子の異常により発症する。過去に400を超える責任遺伝子が同定され、それに基づいて病態解明が行われてきた。その結果、遺伝子診断はPID患者の診断確定のみならず、治療法の選択にも重要な役割を担うようになった。しかし、PID患者の約半数は原因遺伝子が不明であり、未知の責任遺伝子の存在、網羅的ゲノム解析で検出困難な有害変異、ゲノム異常以外の要因などが病態形成に関与すると推測されている。本研究では、I型インターフェロン（IFN）に着目してPIDの病因病態解明に取り組んだ。その結果、I型IFN過剰状態を示す患者においてRelA遺伝子異常を同定することができた。RelAは、その半量不全によりベーチェット病様の症状を示すことが知られていたが、同定した患者は既報告例と比較して重篤な症状を示した。詳細な機能解析を行ったところ、従来の半量不全と異なり同定した変異は優性阻害効果を示すことが判明し、新規のPIDとして『優性阻害効果によるRelA異常症』の疾患概念を示すことができた。研究内容は、近日中に論文化を予定している。並行して、STAT1機能獲得型変異の背景に存在する分子病態の解析を行った。STAT1機能獲得型変異は、その過剰なリン酸化を背景に過剰なシグナル伝達を示す。詳細な解析の結果、STAT1機能獲得型変異はホスファターゼによる脱リン酸化に抵抗性を示すことが判明した。今後、得られた結果の検証作業を行うとともに、論文執筆中にも取り組む予定である。

原发性免疫缺陷（PID）是一种因宿主免疫引起的多种病原体的免疫功能促进性的疾病，其中大多数是由单个基因中的异常引起的。过去已经确定了超过400个负责的基因，并且根据这些基因阐明了病理条件。结果，遗传诊断不仅证实了PID患者的诊断，而且在选择治疗方法中也起着重要作用。然而，大约一半的PID患者具有未知的致病基因，据估计，未知的负责基因的存在，通过全面的基因组分析难以检测的有害突变以及除基因组异常以外的其他因素都将参与病理的形成。在这项研究中，我们专注于I型干扰素（IFN），并致力于阐明PID的发病机理和病理。结果，我们能够鉴定I型IFN过度暴露患者的RERA基因异常。尽管已知RERA由于半剂量不足而表现出Behcet的类似疾病的症状，但与先前报道的病例相比，确定的患者表现出严重的症状。详细的功能分析表明，与常规的半疾病不足不同，该突变表现出显着的抑制作用，并且作为一种新颖的PID，也证明了“由显性抑制作用引起的相对异常”的疾病概念。研究内容计划很快成为一种讨论文化。同时，我们分析了STAT1功能获得突变的背景中存在的分子病理。 STAT1功能收益突变在其过度磷酸化的背景下显示出过度的信号传导。详细的分析表明，STAT1功能获得突变对磷酸酶的去磷酸化具有抗性。将来，我们计划致力于验证获得的结果，并在撰写论文时对此进行研究。

项目成果

Novel STAT1 Variants in Japanese Patients with Isolated Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Diseases

• DOI: 10.1007/s10875-022-01396-1
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: Journal of Clinical Immunology
• 影响因子: 9.1
• 作者: Rintaro Ono;M. Tsumura;S. Shima;Yusuke Matsuda;K. Gotoh;Yurina Miyata;Y. Yoto;Dan Tomomasa;Takanori Utsumi;H. Ohnishi;Zenichiro Kato;N. Ishiwada;A. Ishikawa;T. Wada;H. Uhara;R. Nishikomori;D. Hasegawa;S. Okada;H. Kanegane

Recessive inborn errors of type I IFN immunity in children with COVID-19 pneumonia.

• DOI: 10.1084/jem.20220131
• 发表时间: 2022-08-01
• 期刊: The Journal of experimental medicine

Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases

孟德尔对分枝杆菌疾病的易感性

• 发表时间: 2023
• 作者: Ono R;Tsumura M;Shima S;Matsuda Y;Gotoh K;Miyata Y;Yoto Y;Tomomasa D;Utsumi T;Ohnishi H;Kato Z;Ishiwada N;Ishikawa A;Wada T;Uhara H;Nishikomori R;Hasegawa D;Okada S;Kanegane H.;Satoshi Okada
• 通讯作者: Satoshi Okada

Rockefeller University/Mount Sinai/Helix Population Genomics(米国)

洛克菲勒大学/西奈山/Helix Population Genomics（美国）

Defective type I interferon in severe COVID-19

严重 COVID-19 中 I 型干扰素缺陷

• 发表时间: 2023
• 作者: Ono R;Tsumura M;Shima S;Matsuda Y;Gotoh K;Miyata Y;Yoto Y;Tomomasa D;Utsumi T;Ohnishi H;Kato Z;Ishiwada N;Ishikawa A;Wada T;Uhara H;Nishikomori R;Hasegawa D;Okada S;Kanegane H.;Satoshi Okada;Satoshi Okada
• 通讯作者: Satoshi Okada