細胞内レドックス制御を司るがん幹細胞治療の標的トランスポーター画像診断薬の開発

开发用于控制细胞内氧化还原控制的癌症干细胞治疗的靶转运蛋白成像诊断药物

基本信息

批准号：
22H03016
负责人：
川井恵一
金额：
$ 9.98万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

がんは本邦の死因の第一位を占め、ポストFDGがん診断薬の探索が急務となっている。がん細胞は、活性酸素種を多く産生するが、抗酸化システムにより細胞内の活性酸素濃度を制御することでがん細胞自身の生存を可能にしている。本研究は、独自の系統的なアミノ酸トランスポーター機能診断薬開発戦略を利用し、がん細胞の生存・増殖に必須であるレドックス制御に関与することからがん幹細胞治療薬の標的分子であるがん関連アミノ酸トランスポーター xCTに高親和性を示す新規分子標的がん診断薬の開発を目的とする。また、がん細胞内レドックスバランスイメージングにより得られるがん集積性とがん幹細胞治療効果との相関性を評価する。これまでの検討において、既に独自に開発したsystem L,A,ASCなどのがん関連アミノ酸輸送系の寄与率評価法に加えて、がん細胞のレドックスバランスの維持に深く関与するがん幹細胞治療薬の新たな治療標的分子として注目されているがん関連アミノ酸トランスポーターxCTの基質であるシスチンおよびxCT阻害剤スルファサラジン(SSZ)の阻害効果に基づくxCTの属する輸送系system X-c の独自の寄与率評価法について、新規に考案した。また、本年度はまず、SPECT診断への応用を念頭に放射性ヨウ素標識化合物の開発に着手した。標的xCTへの親和性保持に有利な標識部位や標識反応条件、化学的安定性も考慮した上でxCTに高親和性を示す標識体を分子設計した。標識原料を合成し、目的とする放射性ヨウ素標識体を高標識率で得る標識反応条件を見出した。この標識体について、xCT遺伝子発現率の異なる数種のヒトがん培養細胞への集積性や集積機序の検討を開始した。

癌症是日本的首要死因，迫切需要寻找FDG后癌症诊断药物。癌细胞会产生大量的活性氧，但抗氧化系统通过控制细胞内活性氧的浓度来使癌细胞得以生存。这项研究利用独特的系统策略来开发氨基酸转运蛋白功能诊断，这是癌症干细胞治疗的靶分子，因为它参与氧化还原调节，这对于癌细胞的生存和增殖至关重要。一种新型分子靶向癌症诊断药物，与癌症相关氨基酸转运蛋白 xCT 具有高亲和力。此外，我们将评估通过细胞内氧化还原平衡成像获得的癌症积累与癌症干细胞治疗效果之间的相关性。除了最初开发的评估L、A、ASC系统等癌症相关氨基酸转运系统贡献率的方法外，我们还研究了深入参与维持癌症氧化还原平衡的癌症干细胞疗法基于 xCT 的底物胱氨酸、癌症相关氨基酸转运蛋白和 xCT 抑制剂柳氮磺胺吡啶 (SSZ) 的抑制作用，对 xCT 所属的转运系统 X-c 的贡献进行了独特的评估，作为一种新的药物治疗靶分子而引起人们的关注，他发明了一种新的定律。此外，今年我们开始开发放射性碘标记化合物，并考虑应用于 SPECT 诊断。我们通过考虑有利于保持对 xCT 靶标的亲和力的标记位点、标记反应条件和化学稳定性，设计了对 xCT 表现出高亲和力的标签。我们合成了标记原料，并找到了标记反应条件，使我们能够以高标记率获得所需的放射性碘标记产物。关于该标记产品，我们已开始研究在具有不同xCT基因表达率的几种人类癌症培养细胞中的积累潜力和积累机制。