腫瘍内アミノ酸・アミン代謝を利用した癌の内部照射治療薬剤の検索

利用瘤内氨基酸/胺代谢寻找癌症体内放射治疗药物

基本信息

批准号：
14657212
负责人：
川井恵一
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

本課題研究では、腫瘍細胞で特異的に亢進している代謝機能に親和性を保持し、腫瘍組織への高い集積・滞留と正常組織からの速やかな排泄を示すとともに尿排泄性、代謝安定性を具備する放射性ヨウ素標識化合物の開発を目的として、ヨウ素標識に適した芳香族アミノ酸、アミン類を選択して、各腫瘍系で特異的に亢進している代謝酵素などに親和性を示す放射性医薬品を分子設計し、本医薬品の設計戦略の有用性を評価した。悪性黒色腫細胞ではメラニン形成が異常に亢進しており、フェノール環を有する含硫アミン誘導体は、メラニン生合成に必須のチロシナーゼとの基質親和性が高いことが報告されている。このメラニン形成に着目し、チロシナーゼ基質類似体であるヨウ素標識人工アミノ酸を合成・評価した結果、黒色腫組織への高い集積及び滞留性が確認され、投与後早期より画像化に必要な対周辺組織比が得られた。そこで、メラニン生合成経路への親和性の向上を期待し、新たに含硫アミン誘導体を合成により得た。放射性ヨウ素標識体(I-PCA)は、高い標識率及び放射化学的純度で得られた。B16黒色腫担癌マウス体内分布において、I-PCAは血中からの消失は非常に早く、早期に体外排泄された。一方、黒色腫組織への集積は軟部組織と比較して高く、組織滞留性も認められ、画像化に必要な対周辺組織比は既に臨床使用されている腫瘍診断薬を上回っていた。同様に、カテコールアミン産生が異常に亢進している神経芽細胞腫に対し、神経伝達物質に構造の類似した5種類の偽伝達物質誘導体を選択して、その放射性ヨウ素標識に対して培養細胞を用いたスクリーニングを行った。その結果、ノルアドレナリンと同じ1級アミンであり、芳香性水酸基を3位に有する誘導体が、ノルアドレナリンより2.4倍も高い集積性を示したことから、最も可能性の高い腫瘍診断薬であると考えられた。従って、腫瘍細胞に特徴的な代謝亢進に基づく放射性医薬品の設計戦略の妥当性が示された。

在这个研究项目中，我们证明了该药物对肿瘤细胞中特异增强的代谢功能具有亲和力，在肿瘤组织中表现出高积累和保留，并从正常组织中快速排泄，以及尿排泄和代谢稳定性。碘标记化合物，包含为了开发这种药物，我们选择了适合碘标记的芳香族氨基酸和胺，并设计了一种对每种肿瘤类型中特异性激活的代谢酶具有亲和力的放射性药物，并对设计策略的有效性进行了评估。恶性黑色素瘤细胞中黑色素的形成异常加速，据报道，具有酚环的含硫胺衍生物对酪氨酸酶具有高底物亲和力，而酪氨酸酶是黑色素生物合成所必需的。我们着眼于黑色素的形成，合成并评估了一种碘标记的人工氨基酸，它是酪氨酸酶底物类似物，结果证实它在黑色素瘤组织中大量积累和残留，这是黑色素成像所必需的。获得给药后早期周围组织的比例。因此，我们合成了一种新的含硫胺衍生物，希望提高其对黑色素生物合成途径的亲和力。获得了具有高标记效率和放射化学纯度的放射性碘标记化合物(I-PCA)。在B16荷黑色素瘤小鼠的体内分布中，I-PCA很快从血液中消失，并早期排出体外。另一方面，黑色素瘤组织中的蓄积量高于软组织，并且还观察到组织滞留，成像所需的黑色素瘤与周围组织的比例超过了临床上已使用的肿瘤诊断剂。同样，对于儿茶酚胺产量异常增加的神经母细胞瘤细胞，我们选择了五种与神经递质结构相似的假递质衍生物，并使用培养细胞用放射性碘对其进行了筛选。结果，类似去甲肾上腺素的伯胺衍生物在第3位具有芳香族羟基，其蓄积量比去甲肾上腺素高2.4倍，因此被认为是最有可能的肿瘤诊断药物。因此，证明了基于肿瘤细胞高代谢特征的放射性药物设计策略的有效性。