Molecular target therapy for multidrug-resistant small cell lung cancer

多重耐药小细胞肺癌的分子靶向治疗

• 批准号: 21590993
• 负责人: KIJIMA Takashi
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21590993/
• 关键词: 小細胞肺がん; 多剤耐性; 分子標的治療; CD9; HER2; 小細胞肺癌(SCLC); ケモカイン; CXCR4; ABCトランスポーター; ラパチニブ; 細胞接着誘導抗癌剤耐性(CAM-DR); テトラスパニン; CXCL12

Small cell lung cancer(SCLC) is highly malignant because it easily acquires multidrug resistance. We have found that CD9 and HER2 are upregulated on the cell surface of SCLC cells when they become multidrug-resistant. CD9 induced adhesion of SCLC cells to extracellular matrices(ECM) resulting in chemoresistance by augmenting anti-apoptotic signals via integrins. Inhibition of CD9 with blocking antibody or small interfering RNA induced apoptosis of chemoresistant SCLC cells. On the other hand, HER2 inhibitor lapatinib recovered the sensitivity of chemoresistant SCLC cells by inhibiting the function of drug-efflux pumps expressed on them. This inhibitory mechanism is found to include not only direct pump inhibition but also indirect mechanism through HER2 inactivation-mediated Src activation and caveolin-1 phosphorylation. These findings indicate the possibility of CD9 and HER2 as therapeutic target to overcome multidrug-resistance of SCLC.

小细胞肺癌（SCLC）恶性程度高，容易产生多重耐药性。我们发现，当 SCLC 细胞产生多重耐药性时，其细胞表面的 CD9 和 HER2 表达上调。 CD9 诱导 SCLC 细胞粘附到细胞外基质 (ECM)，通过整合素增强抗凋亡信号，从而产生化疗耐药性。用封闭抗体或小干扰 RNA 抑制 CD9 可诱导化疗耐药 SCLC 细胞凋亡。另一方面，HER2抑制剂拉帕替尼通过抑制化疗耐药SCLC细胞上表达的药物外排泵的功能来恢复其敏感性。研究发现这种抑制机制不仅包括直接的泵抑制，还包括通过 HER2 失活介导的 Src 激活和 Caveolin-1 磷酸化的间接机制。这些发现表明CD9和HER2作为克服SCLC多药耐药性的治疗靶点的可能性。

项目成果

小細胞肺癌の抗癌剤耐性におけるCD9の関与と治療標的としての可能性

CD9参与小细胞肺癌抗癌耐药性及其作为治疗靶点的潜力

• 发表时间: 2009
• 作者: 南俊行;木島貴志;大谷安司;他
• 通讯作者: 他

HER2 As Therapeutic Target for Overcoming ATP-Binding Cassette Transporter-Mediated Chemoresistance in Small Cell Lung Cancer

• DOI: 10.1158/1535-7163.mct-11-0884
• 发表时间: 2012-04-01
• 期刊: MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS
• 影响因子: 5.7
• 作者: Minami, Toshiyuki;Kijima, Takashi;Kumanogoh, Atsushi
• 通讯作者: Kumanogoh, Atsushi

Cell Surface Tetraspanin CD9 Mediates Chemoresistance in Small Cell Lung Cancer

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-10-0996
• 发表时间: 2010-10-15
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Kohmo, Satoshi;Kijima, Takashi;Kawase, Ichiro
• 通讯作者: Kawase, Ichiro

HER2陽性抗癌剤耐性小細胞肺癌におけるLapatinibのABCトランスポーター阻害効果

拉帕替尼对HER2阳性抗癌药物耐药小细胞肺癌的ABC转运蛋白抑制作用

• 发表时间: 2011
• 作者: 南俊行;木島貴志;大谷安司;河面聡;他
• 通讯作者: 他