脳小血管線維化促進細胞の同定による脳小血管老化の解明

通过识别促进脑小血管纤维化的细胞来阐明脑小血管老化

基本信息

批准号：
22H02981
负责人：
加藤泰介
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

脳小血管を侵す脳小血管病は、高齢者に頻発し、直接的、間接的に認知症に深く関わっている。我々は、孤発性脳小血管病と、病理像が類似する遺伝性脳小血管病CARASILの研究から、脳小血管病の病態解明を進めてきた。その結果、これまで細胞変性による二次的な変化として考えられてきた脳小血管壁への細胞外マトリクス（ECM）タンパク質の蓄積が一次的な病態メカニズムであることを見出している。CARASILの背景は、プロテアーゼであるHTRA1の欠失による分解不全にある。CARASILモデルマウスであるHTRA1 KOマウスは、CARASIL類似の脳小血管障害表現型を呈する。我々の過去の研究から、カンデサルタンがHTRA1 KOマウスの脳小血管病態表現型を軽減することを見出している。本研究は、CARASIL脳小血管病態のメカニズムとして、加齢とともに脳血管環境に発生する少数の病因形質獲得細胞が関わると仮説を立て、この細胞の同定をシングルセルRNA-seqを用いて同定を目指すものである。これまでの実施により我々は、4ヵ月齢の若齢期より野生型マウスデータn=1/HTRA1 KOマウスデータ： n=2、24ヵ月齢の高齢期より野生型マウスデータn=2/HTRA1 KOマウスデータ： n=2、さらにカンデサルタンを投与したHTRA1 KOマウスデータ：n=2のシングルセルトランスクリプトームデータの取得を終えた。最終的にはn=3を達成目標としているが、これまでの得られたデータの解析を実施した結果、老化に伴い、特にHTRA1 KOマウスで増加し、かつ、カンデサルタンによってその変化が抑制されるパターンを示す、特定の細胞クラスターと、シグナルカスケードの存在を示すデータが得られつつある。これらの細胞種、またはシグナル系こそが、我々が同定を目指す病因細胞と、関連シグナルである可能性がある。

影响脑小血管疾病的脑小血管疾病经常发生在老年人中，并直接和间接地参与痴呆症。我们一直在努力通过研究具有相似病理特征的遗传性小血管疾病来阐明脑小血管疾病的病理。结果，已经发现，小脑血管壁中细胞外基质（ECM）蛋白的积累，由于细胞病变而被认为是次要变化，是一种主要的病理机制。卡拉西尔的背景是由于蛋白酶htra1的删除而导致其降解功能不全。 htra1 ko小鼠是一种卡拉西尔模型小鼠，表现出类似卡拉西的微血管表型。我们以前的研究发现，坎迪萨坦降低了HTRA1 KO小鼠中脑小血管病理生理表型。这项研究假设，随着年龄的增长，在脑血管环境中发生的少数病原等离子体获得的细胞作为卡拉西脑脑小血管病理的机制，目的是使用单细胞RNA-SEQ鉴定这些细胞。 Through previous implementations, we have completed the acquisition of single-cell transcriptome data for wild-type mouse data: n=1/HTRA1 KO mouse data: n=2 from the 4-month-old young age, and wild-type mouse data: n=2 from the 24-month-old elderly age, and for HTRA1 KO mouse data: n=2, and for HTRA1 KO mouse data: n=2 from the 24-month-old elderly 年龄。最终，目的是实现n = 3，但是由于分析到目前为止获得的数据，数据显示了特定细胞簇和信号级联反应的数据，这些数据显示了随着衰老的增加的模式，尤其是在HTRA1 KO小鼠中，并且在Candesartan抑制了变化。这些细胞类型或信号系统可能是与我们旨在识别的致病细胞相关的信号。