炎症による血液脳関門の破綻を転機としたCARASIL病態発症機序の解析

以炎症破坏血脑屏障为转折点的CARASIL病理机制分析

基本信息

批准号：
11J07794
负责人：
加藤泰介
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J07794/
关键词：
HtrA1 CARASIL 脳小血管 TGFβ 血液脳関門

项目摘要

High temperature requirement A1 (HTRA1)は遺伝性脳小血管病の一つであるCARASILの原因遺伝子であり、HtrA1遺伝子変異によるプロテアーゼ機能喪失/低下がこの疾患の発症原因であることが推測されている(N Eng J Med 2009)。本研究は、HTRA1機能喪失により実際にin vivoにてCARASIL病態が再現されうるかを中心に解析を進めてきた。さらに、CARASILの病態背景にはプロテアーゼであるHTRA1の基質であるTransforming growth factorβ (TGFβ)ファミリーのシグナル亢進が強く関与することが示唆されている。この仮説を検証するために、HTRA1機能喪失時に想定されるアストロサイトからのTGFβの分泌亢進を模倣するTGFβ1トランスジェニックマウス(TGFβ1-Tg)を用いてTGFβシグナル亢進がCARASIL病態を引き起こすかの検証を進めた。解析の結果、HtrA1ノックアウトマウス(HtrA1-KOマウス)は、加齢依存的に血管平滑筋細胞の変性、軟膜下血管腔の拡大、さらに脳毛細血管における周皮細胞の変性を示すことが明らかとなった。また、同様の解析をTGFβ1-Tgで進めた結果、HtrAl-KOマウスと同様のCARASIL類似の血管平滑筋細胞、周皮細胞の変性を加齢依存的に示すことが明らかとなった。以上の解析結果により、HtrA1の機能喪失が、実際に生体においてCARASIL病態を再現することが明らかとなり、HtrA1-KOマウスが有用な脳小血管病モデルであることが示された。またTGFβ1-Tgの結果から、CARASIL病態にはTGFβファミリーシグナルが関与することが強く示唆され、これらの結果は脳小血管病の分子メカニズムの解明に大きく寄与するものであると考えられる。

高温需求A1（HTRA1）是Carasil的病原体基因，Carasil是一种遗传上的小脑血管疾病，人们推测，由HTRA1基因突变引起的损失/降低蛋白酶功能是该疾病发作的原因（N Eng Med 2009）。这项研究的重点是由于HTRA1功能损失，是否可以在体内重现卡拉西尔病理学。此外，有人提出，卡拉西尔的病理背景强烈参与转化生长因子β（TGFβ）家族的信号传导，这是蛋白酶htra1的底物。为了检验这一假设，我们研究了TGFβ信号传导是否使用TGFβ1转基因小鼠（TGFβ1-TG）引起卡拉西尔病理，该小鼠模仿了HTRA1功能丧失期间假定发生的星形胶质细胞的TGFβ的分泌增加。分析表明，HTRA1基因敲除小鼠（Htra1-KO小鼠）表现出血管平滑肌细胞的年龄依赖性变性，下脊髓血管空间的增大和脑毛细管中周细胞的变性。此外，由于使用TGFβ1-TG进行了类似分析的结果，据揭示了血管平滑肌细胞和周细胞的变性与HTRAL-KO小鼠相似，以年龄的依赖性方式表现出来。上述分析结果表明，HTRA1的功能丧失实际上会在活生物体中重现卡拉西尔病理学，这表明HTRA1-KO小鼠是脑小血管疾病的有用模型。此外，TGFβ1-TG的结果强烈表明TGFβ家族信号参与了卡拉西尔病理学，并且认为这些结果显着促进了阐明大脑小血管疾病的分子机制。