Identification of resistant mechanisms of tumor cells against CAR-T cell-mediated cytotoxicity

肿瘤细胞对 CAR-T 细胞介导的细胞毒性的耐药机制的鉴定

基本信息

批准号：
22H02910
负责人：
井上聡
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Keio University (2023)Aichi Cancer Center Research Institute (2022)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02910/
关键词：
CAR-T細胞ゲノム異常がん免疫個別化医療細胞免疫治療

项目摘要

本研究ではがん細胞ごとにその固有の性質として、T細胞による細胞傷害活性に対する感受性が異なり、このことがCAR-T細胞療法などの免疫細胞療法に対する治療効果に大きく関わっているという仮説のもと、研究を行っている。今年度、CART細胞に対するがん細胞株感受性データベースの構築を行った。遺伝子発現プロファイルをもとに抵抗性細胞群と感受性細胞群との比較解析を行ったところ、複数の抵抗性因子候補を抽出した。これらの抵抗性因子は、がん種に依存せず検出されたことから、CAR-T細胞の腫瘍細胞への感受性を規定する根幹的な因子である可能性が示唆された。一方、感受性と遺伝子変異については、特定の遺伝子変異が抵抗性細胞株において高頻度に認められたが、統計上の有意性が認められず、感受性データベースを拡大することによる検証が必要であることが示された。同定した抵抗性因子に対して、抵抗性に関わる分子機序をin vitro系において解析した。その結果、抵抗性因子の下流シグナルが活性化していることが確認できたため、抵抗性因子の抽出法の妥当性を確認した。続いて、抵抗性因子に着目してCAR-T細胞による治療効果の改善を試みたところ、2種類のin vitro実験系と１種類のin vivo腫瘍モデル系において顕著な治療効果の改善が認められた。以上のように本年度の実験結果から、感受性データベースを基軸とした抵抗性因子の同定、抵抗性因子に着目した治療効果の改善という研究目標の妥当性を確認することが出来たため、今年度の計画の進捗は当初の予定通りであると判断した。

这项研究基于以下假设：每个癌细胞具有T细胞对细胞毒性活性不同敏感性不同的独特特性，并且这与免疫细胞疗法（例如CAR-T细胞疗法）的治疗作用高度参与。今年，我们已经构建了一个癌细胞系易感性细胞细胞的数据库。基于基因表达谱进行了抗性和敏感细胞的比较分析，并提取了多个候选抗性因子。这些耐药因子与癌症类型无关检测到，这表明它们可能是定义CAR-T细胞对肿瘤细胞的敏感性的基本因素。另一方面，在耐药细胞系中经常观察到特定的基因突变，但未观察到统计学意义，表明必须通过扩展易感性数据库进行验证。在体外系统中分析了抗鉴定抗性因子的分子机制。结果，已经确认激活了抗性因子的下游信号，因此确认了提取抗性因子的方法的有效性。接下来，我们试图通过关注抗性因素来改善CAR-T细胞的治疗作用，并发现两种类型的体外实验系统和一种类型的体内肿瘤模型系统的治疗效应显着改善。如上所述，从今年实验的结果来看，我们能够确认我们的研究目标的有效性，例如根据易感性数据库识别阻力因素，并提高了针对抵抗力因素的治疗有效性，并且我们确定今年计划中的进步是按计划进行的。

项目成果

期刊论文数量（2）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Genetic ablation of PRDM1 in antitumor T cells enhances therapeutic efficacy of adoptive immunotherapy

抗肿瘤 T 细胞中 PRDM1 的基因消除可增强过继免疫疗法的疗效

DOI：
10.1182/blood.2021012714
发表时间：
2022
期刊：
Blood
影响因子：
20.3
作者：
Toshiaki Yoshikawa;Zhiwen Wu;Satoshi Inoue;Hitomi Kasuya;Hirokazu Matsushita;Yusuke Takahashi;Hiroaki Kuroda;Waki Hosoda;Shiro Suzuki;Yuki Kagoya
通讯作者：
Yuki Kagoya

CD83 expression characterizes precursor exhausted T cell population.

CD83 表达是前体耗尽 T 细胞群的特征。