免疫系を維持、調節する微小環境（ニッチ）の形成と機能の分子機構の解明

阐明维持和调节免疫系统的微环境（生态位）形成和功能的分子机制

基本信息

批准号：
22H02890
负责人：
長澤丘司
金额：
$ 10.98万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02890/
关键词：
ニッチ骨髄造血幹細胞線維芽細胞免疫記憶細胞

项目摘要

免疫細胞の大部分は、骨髄で造血幹細胞より産生され、リンパ節で抗原と反応して形質細胞を含む免疫記憶細胞に分化し、骨髄で維持される。研究代表者はCXCL12を高発現する細網細胞 (CAR細胞)が骨髄での造血幹細胞の維持と免疫細胞の産生に必須の微小環境（ニッチ）を構成する骨髄特異的線維芽細胞であることを明らかにした。また、二次リンパ節で形質細胞を維持するニッチ細胞の存在が示唆されている。そこで、CAR細胞を中心に、免疫系ニッチ細胞について、[ 1 ]起源となる細胞、[ 2 ]起源細胞から形成・維持される分子機構、[ 3 ]免疫系ニッチ細胞の間での分化転換能を解明することを目的に研究している。[ 1 ] CAR細胞の起源細胞の同定。マウス成体の骨格筋等、骨や骨髄以外の未分化な線維性細網細胞を、皮下や成体の骨髄内に移植したところ骨髄の形成を認めた。[ 2 ] CAR細胞が形成・維持される分子機構の解明。(2-1)CAR細胞で特異的に高発現する転写因子C/EBPαに注目し、四肢の線維性細網細胞やCAR細胞で欠損するマウスを作製した。同時にC/EBPαを血液細胞で欠損するマウスを作製した。(2-2)骨格筋の未分化間葉系細胞を骨髄内に注入するとCAR細胞に分化したことから、骨髄内にCAR細胞の分化・維持因子が存在することが示唆された。[ 3 ]近年、脾臓で造血幹細胞、形質細胞、赤脾髄マクロファージを維持する赤脾髄線維芽細胞が特異的に発現しその形成に必須の転写因子が明らかになった。そこで、形質細胞を維持するニッチ細胞の機能と形成・維持機構を解明するため、リンパ節のMedRCと脾臓の赤脾髄線維芽細胞でCXCL12やEbf1/3を欠損するマウスの作製を進めた。

大多数免疫细胞是由骨髓中的造血干细胞产生的，与淋巴结中的抗原反应，以区分含有浆细胞的免疫记忆细胞，并保持在骨髓中。研究人员透露，表达高CXCL12的网状细胞（CAR细胞）是骨髓特异性成纤维细胞，构成微环境（NIHE）对于维持骨髓中的造血干细胞和免疫细胞产生所必需的必不可少的。还已经提出，维持二级淋巴结中血浆细胞的利基细胞的存在。因此，我们正在研究免疫系统利基细胞，主要是CAR细胞，目的是阐明从[1]原始细胞，原始细胞[2]和[3]之间形成和维持的分子机制，以及在免疫系统中[2]细胞之间跨分化的[2]。 [1]鉴定汽车细胞的原点细胞。当骨髓和骨髓骨髓等未分化的纤维网细胞（例如成年小鼠的骨骼肌）被皮下植入或成年骨髓时，就会观察到骨髓的形成。 [2]阐明形成和维持汽车细胞的分子机制。（2-1）我们专注于在CAR细胞中特别表达的转录因子C/EBPα，产生了纤维网细胞和四肢的纤维网细胞和汽车细胞的小鼠。同时，产生的小鼠C/EBPα缺乏血细胞。（2-2）当将未分化的骨骼肌间充质细胞注射到CAR细胞中时，建议汽车细胞在骨髓中的汽车细胞有所不同。 [3]近年来，在脾脏中特别表达了造血干细胞，浆细胞和红色果肉巨噬细胞的红色浆成纤维细胞，并且已经揭示了其形成必不可少的转录因子。因此，为了阐明维持浆细胞的利基细胞的功能，形成和维护机制，我们开始在淋巴结中创建缺乏MEDRC的CXCL12和EBF1/3的小鼠，在脾脏中，淋巴结和红色脾浆成纤维细胞。