PDX models of rare hematopoietic malignancies for novel cancer therapies

用于新型癌症疗法的罕见造血系统恶性肿瘤的 PDX 模型

• 批准号: 22H02817
• 负责人: 依田 成玄
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02817/
• 关键词: マウスモデル; PDX; 分子標的薬; 白血病; 急性骨髄性白血病; 急性赤白血病; 急性巨核球性白血病

AEL/AMKLはモデルマウスが報告されておらず、治療法の開発が進行しない原因の1つと考えられる。この点を打開するため、AEL/AMKLの新規PDXマウスモデルを複数確立する。薬効試験は、予備実験により効果が確認されているruxolitinibを用いた単剤治療を行うとともに、臨床で使用されている化学療法剤またはアザシチジンやベネトクラクスとの併用療法も試みる。ゲノム解析などにより治療効果を予想するバイオマーカーを同定し、治療による薬剤耐性腫瘍が認められた場合は薬剤耐性のメカニズムを明らかし、さらなる治療の改善を目指す。本年度は主に以下の研究を実施した。AEL/AMKLに罹患した患者が受診されたら検体を患者の同意のもと収集し、次世代シーケンシングにより得られたデータを包括的に解析した。解析は、申請者らが所属している京都大学大学院医学研究科腫瘍生物学講座の解析パイプラインを利用し、塩基変異、染色体異常、構造異常など包括的にかつ詳細に解析した。また、申請者らのこれまでの解析によって明らかになったAEL特異的変異遺伝子群（EPOR、JAK2など）については、特別に開発したAELパイプラインによっても解析を行った。収集した検体を用いて、免疫不全マウス(NOD/Scid IL2rgnullマウス)に移植したPDXモデルの作成をおこなっている。本研究では、2年間で、AELとAMKLをそれぞれ10検体を目標に移植し、それぞれ5モデルの新規PDXモデル樹立を目指しているが、AELについては5モデルの新規PDXモデル樹立に成功している。

AEL/AMKL尚无模型小鼠的报道，这被认为是治疗发展没有进行的原因之一。为了克服这一点，建立了多个用于AEL/AMKL的新PDX小鼠模型。疗效测试涉及使用鲁唑替尼单药治疗，该治疗已被证实在初步实验中有效，并且还尝试治疗用于临床实践中的化学治疗剂，或与阿扎基替丁或威特诺克克斯的联合治疗。通过基因组分析等，可以鉴定出预测治疗疗效的生物标志物，以及当由于治疗而发现耐药性肿瘤时，揭示了耐药性机制，并且治疗的进一步改善旨在改善治疗。今年，主要进行了以下研究：当访问AEL/AMKL的患者时，通过患者同意收集标本，并全面分析了通过下一代测序获得的数据。该分析是使用京都大学医学研究生院肿瘤学生物学系的分析渠道进行的全面和详细的分析，申请人属于该大学，包括基本突变，染色体异常和结构异常。此外，还使用特殊开发的AEL管道分析了申请人先前分析所揭示的AEL特异性突变基因组（EPOR，JAK2等）。使用收集的样品，通过植入免疫缺陷小鼠（NOD/SCID IL2RGNULL小鼠）创建PDX模型。在这项研究中，将10个AEL和AMKL样品在两年内植入10个样本，其目的是建立5种新的PDX模型，但是对于AEL来说，它已经成功建立了五种新的PDX模型。

项目成果

64th ASH Annual Meeting and Exposition

第 64 届 ASH 年会暨博览会

• 发表时间: 2022
• 作者: Akinori Yoda;Daisuke Morishita;Yotaro Ochi;Akio Mizutani;June Takeda;Hirokazu Tozaki;Yoshihiko Satoh;Yasuhito Nannya;Hideki Makishima;Hiroshi Miyake;Seishi Ogawa
• 通讯作者: Seishi Ogawa

第84回日本血液学会学術集会

第84届日本血液学会年会

• 发表时间: 2022
• 作者: Akinori Yoda;Daisuke Morishita;Yotaro Ochi;Akio Mizutani;June Takeda;Hirokazu Tozaki;Yoshihiko Satoh;Yasuhito Nannya;Hideki Makishima;Hiroshi Miyake;Seishi Ogawa
• 通讯作者: Seishi Ogawa

CTX-712, a novel splicing modulator targeting myeloid neoplasms

CTX-712，一种针对骨髓肿瘤的新型剪接调节剂

• 发表时间: 2022
• 作者: Akinori Yoda;Daisuke Morishita;Yotaro Ochi;Akio Mizutani;June Takeda;Hirokazu Tozaki;Yoshihiko Satoh;Yasuhito Nannya;Hideki Makishima;Hiroshi Miyake;Seishi Ogawa
• 通讯作者: Seishi Ogawa

第81回日本癌学会学術総会

第81届日本癌症学会学术会议

• 发表时间: 2022
• 作者: Akinori Yoda;Daisuke Morishita;Yotaro Ochi;Akio Mizutani;June Takeda;Hirokazu Tozaki;Yoshihiko Satoh;Yasuhito Nannya;Hideki Makishima;Hiroshi Miyake;Seishi Ogawa
• 通讯作者: Seishi Ogawa