Investigation of leukemogenic mechanism of intractable pediatric leukemia

小儿难治性白血病的致白血病机制探讨

基本信息

批准号：
21K07759
负责人：
今村俊彦
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07759/
关键词：
ALL AML 分子標的薬レトロウイルス NUP98::NSD1 SPAG9::JAK2 ETV6::FRK 白血病 Ph-like ALL チロシンキナーゼ融合遺伝子 Pre-clinical model PDX

项目摘要

高リスクB-ALL患者より同定したSPAG9::JAK2融合遺伝子をdoxycycline依存性に発現するBa/F3細胞を作成し、STAT1の恒常的リン酸化が、SPAG9::JAK2の細胞増殖活性に重要である事を明らかにし、BCL2およびMCL1阻害剤がJAK2阻害剤と相乗的に作用し、SPAG9::JAK2の細胞増殖活性を抑制する事をin vitroで証明した（Mayumi A, Imamura T. Cancer Gene Ther 2022 doi: 10.1038/s41417-022-00511-z) 。また、高リスクB-ALL患者より同定したETV6::FRK融合遺伝子を、doxycycline依存性に発現するBa/F3細胞を作成し、細胞増殖活性にSTAT1, STAT3, STAT5の恒常的リン酸化が関係する事を明らかにし、dasatinibがETV6::FRKを導入したBa/F3細胞の増殖を抑制する事を、in vitroおよびin vivoの実験系で証明した（Mayumi A, Imamura T, et al. eJHeam 2023 DOI: 10.1002/jha2.701)。さらに、難治性AMLの発症と関連するNUP98::NSD1融合遺伝子の機能解析のため、恒常的にNup98::Nsd1を発現する32D細胞を作成し、作成した細胞の発現アレイ解析や表面マーカー解析を行い、Nup98::Nsd1が32D細胞のCD123(IL3RA)の発現を誘導し、IL-3存在下での細胞増殖活性が上昇する事を明らかにし、標的治療の可能性を示した（Okamoto K, Imamura T, et al. Int J Hematol 2023 in press) 。

We created Ba/F3 cells that express the SPAG9::JAK2 fusion gene identified from high-risk B-ALL patients in a doxycycline-dependent manner, and revealed that constitutive phosphorylation of STAT1 is important for the cell proliferation activity of SPAG9::JAK2, and demonstrated in vitro that BCL2 and MCL1 inhibitors act synergistically with JAK2 inhibitors and suppress the cell Spag9 :: Jak2的增殖活性（Mayumi A，Imamura T. Cancer Gene Ther 2022 DOI：10.1038/S41417-022-00511-Z）。此外，我们创建了表达ETV6 :: FRK融合基因的BA/F3细胞，该基因以强力霉素依赖性的方式从高风险的B-ALL患者中鉴定出来，揭示了STAT1，STAT1，STAT3和STAT5的组成型磷酸化与细胞的磷酸化相关的磷酸化，并与细胞的增殖相关，并与ba Interfore Fultif intfo the Vivo resfortif the Vivo resfressib the dasatib usefressib intforib intfo。 etv6 :: frk（Mayumi A，Imamura T等，Ejheam 2023 doi：10.1002/jha2.701）。此外，为了对NUP98 :: NSD1融合基因进行功能分析，该基因与耐火AML的发作相关，32D细胞由组成表达NUP98 :: NSD1，并且对产生的细胞的表达阵列和表面标记物进行了分析，揭示了NUP98 :: NSD1D的表达。在存在IL-3的情况下增加细胞增殖活性，表明有针对性治疗的可能性（Okamoto K，Imamura T等人Int J Hematol 2023 in Press中）。