Functional analysis of AIRE, a gene responsible for the hereditary type of autoimmune disease.

AIRE(一种导致遗传性自身免疫性疾病的基因)的功能分析。

基本信息

  • 批准号:
    15390315
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 8.83万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2003 至 2004
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Autoimmune regulator (AIRE) gene mutation is responsible for the development of organ-specific autoimmune disease with monogenic autosomal recessive inheritance. Although Aire has been considered to regulate the elimination of autoreactive T cells through transcriptional control of tissue-specific antigens in thymic epithelial cells, other mechanisms of AlRE-dependent tolerance remain to be investigated. We have established Aire-deficient mice, and examined the mechanisms underlying the breakdown of self-tolerance. The production and/or function of immunoregulatory T cells were retained in the Aire-deficient mice. The mice developed Sjogren's syndrome-like pathologic changes in the exocrine organs, and this was associated with autoimmunity against a ubiquitous protein, a-fodrin. Remarkably, transcriptional expression of α-fodrin was retained in the Aire-deficient thymus. These results suggest that Aire regulates the survival of autoreactive T cells beyond transcriptional control of self-protein expression in the thymus, at least against this ubiquitous protein. Rather, Aire may regulate the processing and/or presentation of self-proteins so that the maturing T cells can recognize the self-antigens in a form capable of efficiently triggering autoreactive T cells. We also show that the first PHD (PHD1) of AIRE mediates E3 ligase activity. The significance of this finding was underscored by the fact that disease-causing missense mutations in the PHD1 (C311Y and P326Q) abolished its E3 ligase activity. These results add a novel enzymatic function for AIRE, and suggest an indispensable role of the ubiquitin-proteasome pathway in the establishment of self-tolerance in which AIRE is involved.
自身免疫性调节剂(AIRE)是用单基因的机器人特异性自身免疫性疾病的发展。仍在研究自我耐受性的分解。 。和/或自我蛋白质的表现,因此成熟的T细胞可以识别能够有效触发T-cells的形式的自我抗原。 p326q)废除了其E3连接酶的活性。

项目成果

期刊论文数量(16)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
AIRE functions as an E3 ubiquitin ligase.
  • DOI:
    10.1084/jem.20031291
  • 发表时间:
    2004-01-19
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Uchida D;Hatakeyama S;Matsushima A;Han H;Ishido S;Hotta H;Kudoh J;Shimizu N;Doucas V;Nakayama KI;Kuroda N;Matsumoto M
  • 通讯作者:
    Matsumoto M
Kajiura F, et al.: "NF-κB-inducing kinaseestablishes self-tolerance in a thymic stroma dependent manner"Journal of Immunology. 172. 2067-2075 (2004)
Kajiura F 等人:“NF-κB 诱导激酶以胸腺基质依赖性方式建立自我耐受”《免疫学杂志》172. 2067-2075 (2004)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Uchida D, et al.: "AIRE functions as an E3 ubiquitin ligase"Journal of Experimental Medicine. 199. 167-172 (2004)
Uchida D 等人:“AIRE 具有 E3 泛素连接酶的功能”《实验医学杂志》。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
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