Identification and Pathophysiology of a Novel Phospholipid Metabolic Pathway Involved in Retinitis Pigmentosa

色素性视网膜炎中涉及的新型磷脂代谢途径的鉴定和病理生理学

基本信息

批准号：
22K20954
负责人：
小野喬
金额：
$ 1.83万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

中枢神経障害を伴う網膜色素変性症の一群において、脂質代謝酵素であるホスホリパーゼA2分子群のうち、PNPLA6（Patatin-like phospholipase domain containing 6）の遺伝子変異が関連し、PNPLA6-related disordersと総称されている。PNPLA6は網膜や神経系の恒常性の維持に重要な役割を担うことが想定されるものの、本酵素の基質や産物、細胞機能の制御機構についてはほとんど未解明であった。そこで本研究では、網膜におけるPNPLA6の機能を明らかにし、本酵素の変異に基づく網膜変性のメカニズム解明を目指した。これまでに、PNPLA6は網膜色素上皮細胞においてホスホリパーゼB作用により生体膜リン脂質よりコリンを産生すること、およびタモキシフェン点眼・全身投与によるPNPLA6欠損マウスは網膜変性をきたすことを明らかにしてきた。切り出されたコリンは、網膜色素上皮細胞においてKennedy経路を通じて膜リン脂質の新輝合成に利用されると同時に、網膜色素上皮細胞から細胞外に遊離されることを明らかとした。さらに、網膜の視細胞は細胞外のコリンをコリントランスポーターを介して取り込み、コリン欠損条件では増殖抑制、形態学的異常、ミトコンドリア機能障害を呈することが明らかとなった。2022年度は、本研究成果を(1)眼科分子生物学研究会（横浜）、(2)眼薬理学会（奈良）、(3)生化学会大会（名古屋）、(4)東京大学生命科学シンポジウム（東京）において発表し、(1)にて奨励賞、(3)にて若手優秀賞、(4)にて優秀ポスター賞を獲得した。

一组伴有中枢神经系统疾病的视网膜色素变性，与脂质代谢酶磷脂酶 A2 分子组的 PNPLA6（含 6 个 Patatin 样磷脂酶结构域）的基因突变有关，统称为 PNPLA6 相关性视网膜色素变性。有。尽管PNPLA6被认为在维持视网膜和神经系统的稳态中发挥重要作用，但该酶的底物和产物以及细胞功能的控制机制在很大程度上是未知的。因此，在本研究中，我们旨在阐明PNPLA6在视网膜中的功能，并阐明该酶突变引起视网膜变性的机制。到目前为止，我们已经证明PNPLA6通过视网膜色素上皮细胞中磷脂酶B的作用，从生物膜磷脂中产生胆碱，并且眼部或全身施用他莫昔芬引起的PNPLA6缺陷小鼠会出现视网膜变性。研究表明，切除的胆碱通过肯尼迪途径用于视网膜色素上皮细胞中膜磷脂的新磷合成，同时从视网膜色素上皮细胞释放到外部。此外，研究还表明，视网膜中的感光细胞通过胆碱转运蛋白摄取细胞外胆碱，在胆碱缺乏的条件下，它们表现出生长抑制、形态异常和线粒体功能障碍。 2022年，这项研究的结果将在（1）眼科分子生物学研究小组（横滨）、（2）眼科药理学会（奈良）、（3）生化学会会议（名古屋）、（4）东京大学发表生命科学研讨会（东京），并荣获(1)鼓励奖、(3)青年艺术家奖、(4)优秀墙报奖。