網膜変性疾患に関わる新しい脂質代謝経路の同定と疾患調節メカニズムの解明

鉴定参与视网膜退行性疾病的新脂质代谢途径并阐明疾病调节机制

基本信息

批准号：
20J12307
负责人：
小野喬
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J12307/
关键词：
網膜変性網膜色素上皮細胞 PNPLA6 iPLA2 ホスホリパーゼA2 リン脂質視細胞

项目摘要

全身性の神経障害を伴う複数の網膜色素変性症は、脂質代謝酵素の一群であるホスホリパーゼA2分子群のうち、PNPLA6（Patatin-like phospholipase domain containing 6）の遺伝子変異が関連し、PNPLA6-related disordersと総称されている。このことから、PNPLA6は網膜や神経系の恒常性の維持に重要な役割を担うことが想定されるものの、本酵素の基質や産物、細胞機能の制御機構についてはほとんど未解明であった。本研究では、①オリジナルに作出導入したコンディショナルPNPLA6欠損マウスを解析し、眼におけるPNPLA6の欠損はヒト網膜色素変性症と類似の網膜色素上皮細胞と視細胞の異常に特徴付けられる網膜変性をもたらすこと、②眼において、PNPLA6は網膜色素上皮細胞に主に発現しており、③膜リン脂質の一種であるホスファチジルコリン（PC）のsn-1とsn-2位の双方からそれぞれ脂肪酸を遊離してグリセロホスホコリン（GPC）に代謝するホスホリパーゼB（PLB）活性を持つこと、④このGPCはさらにコリンへと代謝され、網膜色素上皮細胞やそれと隣接する視細胞におけるミトコンドリアの調節はじめ、増殖や細胞死、細胞内代謝などを制御すること、⑤PNPLA6機能不全に基づく細胞レベル及び個体レベルの網膜変性は、コリンの補填により予防が可能であること、などを明らかとした。以上のことから、網膜色素変性症と相関するPNPLA6は、網膜色素上皮細胞の膜リン脂質（PC）からの内因性コリンの遊離に関わり、網膜色素上皮細胞や視細胞の膜リン脂質の新陳代謝やこれらの細胞の細胞間相互作用を制御することにより、網膜の恒常性の維持に重要な役割を担うものと考えられる。

与全身神经性病变相关的多种视网膜色素与磷脂酶A2分子（一组脂质代谢酶）中的PNPLA6（含patatin样的磷脂酶结构域）相关的遗传突变相关，并集体地称为PNPLA6-频降低。这表明PNPLA6在维持视网膜和神经系统稳态方面起着重要作用，但是尚未阐明控制该酶细胞功能的底物，产物和机制。在这项研究中，1）对最初产生和引入的条件PNPLA6缺陷小鼠的分析以及眼睛中PNPLA6的缺乏会导致视网膜变性，其特征是视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞异常的特征。 2）PNPLA6主要在眼睛的视网膜色素上皮细胞中表达； 3）脂肪酸来自磷脂酰胆碱（PC）的SN-1和SN-2位置，一种膜磷脂。已经揭示了它具有释放到甘油磷酸氨基氨基氨基氨基磷脂（GPC）的磷脂酶B（PLB）活性，该GPC进一步代谢为胆碱，控制视网膜色素上的线粒体调节，视网膜色素上皮细胞和邻近的细胞，以及植物植物，植物和植物植物，并植物植物植物，并植物植物植物，并植物植物植物植物植物植物植物植物植物植物植物植物植物植物植物植物植物植物，源自植物，源于植物症状，并呈现幼虫症，并呈现出幼虫和植物的植物，源为生型和植物性植物症状，并呈现出幼虫的植物症。可以通过补充胆碱来预防基于PNPLA6功能障碍的水平。基于上述，人们认为与视网膜色素变性相关的PNPLA6参与视网膜色素上皮细胞中膜胆碱（PC）的内源性胆碱的释放，并通过控制视网膜稳态而在维持视网膜稳态中保持植物层状细胞层状磷脂磷酸化的化身来维持视网膜稳态，从而起着重要作用。作为这些细胞的细胞 - 细胞相互作用。