網膜変性疾患に関わる新しい脂質代謝経路の同定と疾患調節メカニズムの解明

鉴定参与视网膜退行性疾病的新脂质代谢途径并阐明疾病调节机制

基本信息

批准号：
20J12307
负责人：
小野喬
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J12307/
关键词：
網膜変性網膜色素上皮細胞 PNPLA6 iPLA2 ホスホリパーゼA2 リン脂質視細胞

项目摘要

全身性の神経障害を伴う複数の網膜色素変性症は、脂質代謝酵素の一群であるホスホリパーゼA2分子群のうち、PNPLA6（Patatin-like phospholipase domain containing 6）の遺伝子変異が関連し、PNPLA6-related disordersと総称されている。このことから、PNPLA6は網膜や神経系の恒常性の維持に重要な役割を担うことが想定されるものの、本酵素の基質や産物、細胞機能の制御機構についてはほとんど未解明であった。本研究では、①オリジナルに作出導入したコンディショナルPNPLA6欠損マウスを解析し、眼におけるPNPLA6の欠損はヒト網膜色素変性症と類似の網膜色素上皮細胞と視細胞の異常に特徴付けられる網膜変性をもたらすこと、②眼において、PNPLA6は網膜色素上皮細胞に主に発現しており、③膜リン脂質の一種であるホスファチジルコリン（PC）のsn-1とsn-2位の双方からそれぞれ脂肪酸を遊離してグリセロホスホコリン（GPC）に代謝するホスホリパーゼB（PLB）活性を持つこと、④このGPCはさらにコリンへと代謝され、網膜色素上皮細胞やそれと隣接する視細胞におけるミトコンドリアの調節はじめ、増殖や細胞死、細胞内代謝などを制御すること、⑤PNPLA6機能不全に基づく細胞レベル及び個体レベルの網膜変性は、コリンの補填により予防が可能であること、などを明らかとした。以上のことから、網膜色素変性症と相関するPNPLA6は、網膜色素上皮細胞の膜リン脂質（PC）からの内因性コリンの遊離に関わり、網膜色素上皮細胞や視細胞の膜リン脂質の新陳代謝やこれらの細胞の細胞間相互作用を制御することにより、網膜の恒常性の維持に重要な役割を担うものと考えられる。

伴有全身神经系统疾病的多发性视网膜色素变性与磷脂酶A2分子组的PNPLA6（含6个Patatin样磷脂酶结构域）的基因突变有关，该分子组是一组脂质代谢酶，被称为PNPLA6相关疾病。统称。由此推测PNPLA6在维持视网膜和神经系统的稳态中发挥着重要作用，但该酶的底物和产物以及细胞功能的控制机制在很大程度上是未知的。在本研究中，我们（1）分析了最初创建和引入的条件性PNPLA6缺陷小鼠，发现眼睛中PNPLA6缺陷的特征是视网膜色素上皮细胞和感光细胞异常，类似于人类视网膜色素变性； (2) 在眼睛中，PNPLA6 主要在视网膜色素上皮细胞中表达，(3) 它从磷脂酰胆碱 (PC)（一种膜磷脂）的 sn-1 和 sn-2 位点释放脂肪酸。具有磷脂酶 B (PLB) 活性，可释放并代谢为甘油磷酸胆碱 (GPC)；(4) 该 GPC 进一步代谢为胆碱，导致视网膜色素上皮细胞和邻近感光细胞的线粒体调节和增殖。补充胆碱可以控制胆碱、细胞死亡和细胞内代谢，并且（5）补充胆碱可以预防由于 PNPLA6 功能障碍导致的细胞和个体水平的视网膜变性。由上可知，与视网膜色素变性相关的PNPLA6参与视网膜色素上皮细胞膜磷脂(PC)释放内源性胆碱，并参与视网膜色素上皮细胞和感光细胞膜磷脂的代谢。控制这些细胞之间的细胞间相互作用被认为在维持视网膜稳态中发挥重要作用。