孤立性先天性無脾症の新規責任遺伝子の同定と新しい疾患概念の確立

分离性先天性无脾的新基因的鉴定和新疾病概念的建立

• 批准号: 22K20772
• 负责人: 浅野 孝基
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20772/
• 关键词: 孤立性先天性無脾症; 巨大血小板性血小板減少; 原発性免疫不全症; 次世代シークエンサー; 血小板減少症

孤立性先天性無脾症（以下、ICA）は生下時からの脾臓欠損を認める原発性免疫不全症である。現在までに同定されたICAの責任遺伝子は常染色体顕性のRPSA変異のみである。本研究では、「RPSA遺伝子に異常を認めないICA患者の一部は単一遺伝性疾患で説明が可能であり、未知の疾患責任遺伝子が存在する」という仮説のもと検討を行う。予備実験にで４症例で、MPIG6B遺伝子のホモ接合性変異を同定している。ICA以外の免疫不全症コホート解析からは同遺伝子に変異を認めず、遺伝統計学的解析からも本遺伝子変異がICAの新規責任遺伝子となると強く考えられた（p=8.2x10^-11）。また、これらの４症例はICAと巨大血小板性血小板減少の合併という同様の表現型を呈してたことから、本研究では、「MPIG6B遺伝子異常による血小板減少を伴うICA」という新規疾患概念の確率に挑戦する。①「ICA患者における単一遺伝子異常の同定」としては、既に４症例のICA患者において新規責任遺伝子MPIG6Bのホモ接合性変異を同定しており、遺伝統計学的証明も終了している。追加症例を得るために、ICA＋血小板減少の新規症例リクルートを行なっている。②「同定されたMPIG6B遺伝子変異の病的意義の解明」のため機能解析実験を進めている。同定された変異はミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス変異であった。スプライス変異に関しては、exon-trapping assayを行い変異がスプライスに与える影響を確認した。同定された全変異について、プラスミド作成を行い現在機能解析実験を試みている。さらに、実際の患者細胞(血小板)を用いたたんぱく発現解析を予定している。MPIG6Bは血小板に主に発現している。患者が遠方であり輸送を含めた適切な実験系の確立が必要とされた。健常者の血小板を用いて輸送を含めた本実験系の確立を済ませた。

孤立先天性asplegia（ICA）是一种原发性免疫缺陷障碍，从出生开始就表现出脾脏缺陷。迄今为止，确定的ICA的唯一负责任基因是常染色体RPSA突变。这项研究检验了以下假设：“某些在RPSA基因中没有异常的ICA患者可以通过一种遗传疾病来解释，并且存在未知的疾病责任基因。”初步实验的四个病例已经鉴定出MPig6b基因的纯合突变。从ICA以外的免疫缺陷的队列分析中，在同一基因中没有观察到突变，并且从对传统方法的分析中，强烈认为该基因突变是ICA的新负责基因（p = 8.2x10^-11）。此外，这四个病例表现出类似的ICA和巨型血小板血小板减少症的表型，在这项研究中，我们挑战了一种新型疾病概念的可能性，称为“由于MPIG6B基因异常，具有血小板细胞减少症的ICA概念。 1）关于“ ICA患者中单个基因异常的鉴定”，在四名ICA患者中已经鉴定出了新的负责基因MPIG6B的纯合突变，并且传统药理学的证明也已完成。为了获得其他病例，我们正在招募新的ICA +血小板减少症。 ②我们目前正在进行功能分析实验，以“阐明已鉴定的MPig6b基因突变的病理意义”。所确定的突变是错义突变，废话突变和剪接突变。关于剪接突变，使用外显子捕获测定来确认突变对剪接的影响。现在正在准备所有已识别的突变，并尝试了功能分析实验。此外，蛋白质表达分析是使用实际患者细胞（血小板）进行的。 MPig6b主要以血小板表示。患者很远，有必要建立一个适当的实验系统，包括运输。建立了该实验系统，包括使用健康个体的血小板运输。

项目成果

本邦初の常染色体顕性IL6ST異常症の２症例の同定と分子病態の解明

日本首例常染色体显性IL6ST异常2例的分子病理学鉴定与阐明

• 发表时间: 2023
• 作者: 芦原康介;浅野孝基;野間康輔;津村弥来;豊福悦史;関根朗雅;今井耕輔;岡田賢
• 通讯作者: 岡田賢

Novel NF-kappa B Inhibitor Alpha Gain-of-Function Variant in an Infant with Lymphocytosis and Recurrent Serratia Bacteremia.

新型 NF-kappa B 抑制剂 Alpha 功能获得变体治疗患有淋巴细胞增多症和复发性沙雷氏菌血症的婴儿。

• DOI: 10.1007/s10875-023-01481-z
• 发表时间: 2023
• 期刊: Journal of clinical immunology
• 影响因子: 9.1
• 作者: Gunderman,LaurenM;Asano,Takaki;Casanova,Jean-Laurent;Boisson,Bertrand;Khojah,Amer
• 通讯作者: Khojah,Amer

IL17RC新規重複変異による慢性粘膜皮膚カンジダ症

由新型 IL17RC 重复突变引起的慢性皮肤粘膜念珠菌病

• 发表时间: 2022
• 作者: 野間 康輔;津村 弥来;浅野 孝基;溝口 洋子;荘司 貴代;岡田 賢
• 通讯作者: 岡田 賢

Inborn errors of immunity with loss- and gain-of-function germline mutations in STAT1

• DOI: 10.1093/cei/uxac106
• 发表时间: 2022-11-24
• 期刊: CLINICAL AND EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.6
• 作者: Asano, Takaki;Utsumi, Takanori;Okada, Satoshi
• 通讯作者: Okada, Satoshi

先天性免疫異常症に対する新生児マススクリーニング検査と広島県での現状

广岛县新生儿先天性免疫疾病大规模筛查及现状

• 发表时间: 2023
• 作者: 浅野孝基;Bertrand Boisson;Jean-Laurent Casanova;浅野孝基
• 通讯作者: 浅野孝基