膵癌に対する抗腫瘍免疫抑制性環境の改変を目指したCAR-T療法の開発

开发CAR-T疗法旨在改变胰腺癌的抗肿瘤免疫抑制环境

基本信息

批准号：
22H00480
负责人：
中村雅史
金额：
$ 27.46万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

膵癌は5年生存率が10%以下と難治がんの代表でその治療法の開発は社会的緊急性が高い。膵癌の治療抵抗性の要因として豊富な間質とそれに付随する腫瘍免疫抑制的環境がある。近年、免疫チェックポイント阻害剤が注目されているが、既存の免疫療法の膵癌での有効性は限られており、膵癌の免疫微小環境の特殊性が示唆される。血液腫瘍と異なり固形がんでは抗腫瘍免疫を抑制する免疫微小環境が構築されており、周囲に存在する特定の癌関連線維芽細胞(CAF)クラスターがその微小環境の形成・維持に関わることも報告されている。この特定のCAFクラスターによって誘導・維持される免疫抑制性の微小環境を克服すれば免疫療法のみならず様々な治療法との相乗効果が期待できる。そこで我々は特性のCAFクラスターを標的とする手法としてキメラ抗原受容体T細胞(CAR-T)に着目した。scRNAseqデータに基づいて特定の機能的CAFクラスターを標的とすることで、癌間質相互作用や物理的な間質構造改変のみならず、免疫抑制性微小環境の改変を実現する。膵癌患者24例のpublic dataから入手可能なscRNAseqデータから、CAFと予後に関連のある496遺伝子を選定し、その中でT細胞の疲弊化と相関のある130遺伝子を同定した。また、CAFの各マーカーとの関連も検討し、特定のCAFクラスターを同定していく。さらにscRNAseqデータからCAR-T細胞療法の候補として有用と思われる遺伝子が特定されつつあるため、CAF以外にも膵癌細胞を標的としたCAR-T細胞の作製も進める。

胰腺癌的生存率少于10％，治疗方法的发展非常紧急。胰腺癌的治疗耐药性因素包括丰富的基质和相关的肿瘤免疫抑制环境。尽管近年来免疫检查点抑制剂引起了人们的注意，但现有的免疫疗法在胰腺癌中的有效性有限，这表明胰腺癌免疫微环境的特异性。与血液学肿瘤不同，固体癌症具有抑制抗肿瘤免疫力的免疫微环境，并且还报道了某些周围与癌症相关的成纤维细胞（CAF）簇参与微环境的形成和维持。克服该特定CAF簇诱导和维持的免疫抑制微环境不仅对免疫疗法具有协同作用，而且对各种疗法产生协同作用。因此，我们专注于嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）作为靶向特征CAF簇的方法。通过基于SCRNASEQ数据来靶向特定的功能CAF簇，我们不仅实现了癌基质相互作用和物理基质改变，而且还实现了免疫抑制微环境的修饰。从24例胰腺癌患者的公共数据中获得的SCRNASEQ数据中，发现了496个与CAF相关的基因和预后，其中130个基因与T细胞耗尽相关。我们还将检查与CAF的每个标记的关联，并确定特定的CAF群集。此外，从SCRNASEQ数据中鉴定出被认为是CAR-T细胞疗法的候选物的基因，除了CAF之外，还将开发针对胰腺癌细胞的CAR-T细胞。