Dysregulation of Histone Methylation Modification in Patients with Psychiatric Disorders

精神疾病患者组蛋白甲基化修饰失调

基本信息

批准号：
21K20866
负责人：
加藤秀一
金额：
$ 2万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-08-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒストンメチル化酵素 (HMT) 及びヒストン脱メチル化酵素 (HDM)の活性中心にあるゲノム変異が、統合失調症 (SCZ) 及び自閉スペクトラム症（ASD）の臨床表現型や本酵素の機能に与える影響は明らかでない。HMT及びHDMの活性中心にある稀なゲノム変異を足がかりとして、SCZ及びASD発症機序の一端を明らかにするため、研究代表者は、① 日本人1148名（SCZ患者 437名、ASD患者 187名、健常被験者 524名）を対象とした、25種類のHMT/HDMの活性中心にある稀なゲノム変異の遺伝統計学的解析、② ゲノム変異を有する患者の臨床表現型解析、③ 患者由来リンパ芽球様細胞株 (LCL) を用いた機能解析を実施した。その結果、①HMT/HDMの活性中心領域中の稀なバリアントとSCZとの関連が示唆された。 SCZ患者1例においてKDM5Bの活性中心領域中のナンセンスバリアントであるKDM5B p.W513*を同定した。②KDM5B p.W513*を有する治療抵抗性SCZの症例の臨床表現型を報告した。また、③KDM5B p.W513*を有する患者由来のLCLを用い、遺伝子発現解析及びH3K4のメチル化修飾を解析し、KDM5B発現低下とH3K4メチル化修飾の変化を認めた。KDM5B発現低下のみでH3K4メチル化修飾の変化は説明できず、他の細胞系を用いた解析を加えるなどして、このゲノム変異が本酵素の機能に与える影響を確認する必要がある。

组蛋白甲基转移酶（HMT）和组蛋白去甲基化酶（HDM）活性中心的基因组突变对这些酶在精神分裂症（SCZ）和自闭症谱系障碍（ASD）中的临床表型和功能的影响尚不清楚。为了以HMT和HDM活跃中心的罕见基因突变为跳板，阐明SCZ和ASD的部分发病机制，主要研究者将（1）研究1148名日本人（437名SCZ患者，187名ASD患者）； 524名健康受试者25种HMT/HDM活性中心罕见基因突变的遗传分析，②我们对基因组突变患者进行了临床表型分析，并使用患者来源的淋巴母细胞系 (LCL) 进行了 (3) 功能分析。结果表明：（1）HMT/HDM 活性中心区的罕见变异与 SCZ 之间存在相关性。我们在一名 SCZ 患者中鉴定出 KDM5B p.W513*，这是 KDM5B 活性中心区域的无义变异体。 ② 我们报告了一例 KDM5B p.W513* 难治性 SCZ 病例的临床表型。此外，使用来自KDM5B p.W513*患者的LCL进行基因表达分析和H3K4甲基化修饰分析，观察到KDM5B表达的减少和H3K4甲基化修饰的变化。 H3K4甲基化修饰的变化不能仅用KDM5B表达减少来解释，有必要通过使用其他细胞系进行分析来确认该基因组突变对该酶功能的影响。