精神障害の病態としてのヒストンメチル化異常ー患者におけるゲノム変異を起点としてー

组蛋白甲基化异常作为精神障碍的病理状态——从患者基因组突变开始——

基本信息

批准号：
22K15748
负责人：
加藤秀一
金额：
$ 3万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

統合失調症 (SCZ)と自閉スペクトラム症 (ASD)の診断・治療法開発に向けた病態解明が求められている。近年ヒストンメチル化酵素 (HMT) 及びヒストン脱メチル化酵素 (HDM)の活性中心にあるゲノム変異と両疾患との関連が示唆されている。しかし活性中心のゲノム変異が及ぼす臨床表現型や本酵素の機能に与える影響は明らかでない。研究代表者は、既に両疾患患者から活性中心の稀なゲノム変異を複数同定しており、当該ゲノム変異をもつ患者からリンパ芽球様細胞株 (LCL) を樹立している。以上を踏まえ、① 25種類のHMT/HDMの活性中心にある稀なゲノム変異の遺伝統計学的解析、② ゲノム変異を有する患者の臨床表現型解析、③ 患者由来LCLを用いた機能解析を行い、HMT及びHDMの活性中心にある稀なゲノム変異を起点として、SCZ及びASD発症機序の一端を明らかにすることを研究の目的とした。2022年度は①、②を経て、SCZ発症に関連することが想定されるゲノム変異をもつ患者のLCLを用いてRNA-seqを行い、当該ゲノム変異があることにより発現に変化をきたす遺伝子を明らかにすべくデータ解析を行っている。今後、当該ゲノム変異をもつ患者由来のLCLを用いてChIP-seqを行い、HMT/HDMが結合するゲノム領域や、ヒストンメチル化修飾の変化するゲノム領域を明らかにすることで、SCZ発祥機序の一端を明らかにする予定である。

需要阐明精神分裂症（SCZ）和自闭症谱系障碍（ASD）的发病机制，以便开发诊断和治疗方法。近年来，有人提出组蛋白甲基转移酶（HMT）和组蛋白去甲基化酶（HDM）活性中心的基因组突变与这两种疾病有关。然而，活性中心基因组突变对该酶的临床表型和功能的影响尚不清楚。主要研究人员已经在患有这两种疾病的患者的活性中心发现了多种罕见的基因组突变，并从具有这些基因组突变的患者中建立了类淋巴母细胞系（LCL）。基于上述，我们进行了（1）25种HMT/HDM活跃中心的罕见基因组突变的遗传统计分析，（2）基因组突变患者的临床表型分析，以及（3）使用患者的功能分析本研究的目的是从 HMT 和 HDM 活性中心的罕见基因组突变开始，阐明 SCZ 和 ASD 的部分发病机制。在 2022 财年，在步骤 1 和 2 之后，我们将使用 LCL 对被认为与 SCZ 发病相关的基因组突变患者进行 RNA 测序，并鉴定由于基因组突变的存在而发生表达变化的基因。数据分析来找出答案。今后，我们将使用来自具有该基因组突变的患者的LCL进行ChIP-seq，以明确HMT/HDM结合的基因组区域和组蛋白甲基化修饰发生变化的基因组区域，从而阐明SCZ的起源。澄清这一点的一些方面。