ラクタシスチン疎水性側鎖の変換による神経栄養因子活性と細胞毒性の調節

通过乳胞素疏水侧链的转化调节神经营养因子活性和细胞毒性

• 批准号: 07640724
• 负责人: 宇野 英満
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07640724/
• 关键词: 神経栄養因子; アルドール反応; グルタミン酸; 神経栄養因子; アルドール反応; グルタミン酸

ターゲットとしていたラクタシスチン類縁体のうち、側鎖がヒドロキシベンジルとなっている化合物1の合成を完了し、昨年12月に開かれた環太平洋化学会議で発表した。しかし最終生成物の量は3mgであり、現在生理活性試験に出せるだけの量を合成しているところである。我々の合成経路の重要中間体である(3S)-3-フェニル-5-(t-ブチルジメチルシロキシ)-6-メチル-1H-ピロロ[1、2-c]オキサゾール(2、シロキシピロール2)とベンズアルデヒドの反応は、イソブチルアルデヒドとの反応の時の立体選択性と全く異なる結果が得られた。ルイス酸として三フッ化ホウ素を用いると望む立体化学と完全に反対の絶対配置を持つ異性体が主に生成した。四塩化スズを用いて反応を行っても選択性は低いものの同じ異性体が主生成物として得られた。構造に関してはX線結晶構造解析により最終に決定した。この問題を解決するためにシロキシピロール2の3位エナンチオマーであるシロキシピロール3で合成を行う事とし、L-グルタミン酸から化合物3を合成した。化合物3とベンズアルデヒドとの反応で望む立体化学を持つ4を得た後、ラクタシスチン合成の経路と同様の経路で目的物1とした。この合成経路で用いたシロキシピロール類とアルデヒドとの反応は、ルイス酸のみならずアルデヒドの種類が変わっても、反応の面選択性が変化するというたいへん興味深いものである事が分かった。現在この面選択性に寄与する因子を解明すべく、種々のシロキシピロール及びそのリチオ誘導体と親電子試剤の反応を検討中であり、結果については3月下旬に開かれる日本化学会第70春季年会で発表予定である。

在去年12月举行的Pacific Rim会议上，在目标乳酸类似物中完成了具有羟基苯基侧链的化合物1的合成。但是，最终产品的数量为3 mg，我们目前正在合成足够的量以包含在生物活性测试中。苯甲醛与（3s）-3-苯基-5-（T-丁基二甲基硅氧基）-6-甲基-1H-1H-吡咯那烷[1,2-C]恶唑（2，Siloxypyrole 2）的反应，在我们的合成途径中的钥匙中间体，产生了完全不同的结果。使用硼三氟化物作为刘易斯酸主要产生的异构体，绝对构型与所需的立体化学完全相反。该反应是用四氯化锡进行的，尽管选择性低，但同样的异构体作为主要产物。结构通过X射线晶体学分析完成。为了解决这个问题，使用硅氧肾上腺2的3位对映体的硅质吡咯3进行合成，并从L-谷氨酸中合成化合物3。在进行化合物3和苯甲醛之间的反应后，获得了4具有所需的立体化学化学的反应，并使用与乳囊蛋白合成途径相同的途径获得了目标产物1。已经发现，在该合成途径中使用的硅氧肾上腺和醛之间的反应非常有趣，因为即使改变了醛的类型，反应的表面选择性也会改变，而刘易斯酸的类型也会发生变化。目前，为了阐明有助于这种表面选择性的因素，正在研究各种硅氧甲氧基及其锂衍生物与亲电试剂的反应，结果将在日本化学学会的第70春季春季会议上介绍，该学会将于3月下旬举行。