beta位にヘテロ原子を有する不飽和エステル類のalpha及びgamma選択的不斉アルキル化反応の開発

β位具有杂原子的不饱和酯的α-和γ-选择性不对称烷基化反应的发展

• 批准号: 05671776
• 负责人: 西出 喜代治
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05671776/
• 关键词: Tetronic Acid; (S)-2-Methoxymethylpyrrolidine; Alkhlation; (+)-Blastmycinone; (+)-1,1′-Binaphthol; Quaternary Carbon; (-)-Aphanorphine; (-)-Eptazocine

1.alpha位の不斉アルキル化法:二環性ベンゾシクロアルカンカルボン酸(R)-2,2′-ビナフチルエステルのメチル化反応を用いてalpha位の四級不斉炭素の構築法を開発した。この基湿にもcomplex inducedproximity効果が観察され、収率は満足のいくものではなかったが92:8の高立体選択性が発現した。得られた主成績体の立体配置をRと決定すると共に、これを応用して3-benzaxepineアルカロイド(-)-Aphanorphineおよび麻薬拮抗性鎮痛薬(-)-Eptazocineの形式不斉全合成を完成した。この反応がHipposponginの部分構造である二環性フロシクロヘキサンカルボン酸にも適応できるものと期待し、その基質の合成法を確立した。この反応については今後の検討課題である。gamma位の不斉アルキル化法:alpha-アルキル置換テトロン酸のgamma位不斉アルキル化法については、alpha位にアルキル置換基を導入すればbeta位に合成困難なC_2対称ピロリジン不斉補助基を用いなくてもconformerを1つに固定できることを低温NMRによって明らかにした。この知見をもとに次の(1),(2)の不斉合成を検討した。(1)(+)-Blastmycinone:beta位に入手容易な不斉補助基(S)-2-メトキシメチルピロリジンを導入しn-ブチルリチウムでアニオンを発生させてメチル化することにより91%収率、91:9の立体選択性で反応が進行し、主生成物をカラムクロマトグラフィーで容易に単離することができた(77%)。この成績体の立体選択的な化学変換を行なうことによりテトロン酸関連光学活性gamma-ラクトン類の代表である(+)-Blastmycinoneの短段階不斉全合成を達成した。(2)(+)-(3R,4R,5R)-4-Acetoxy-5-methyl-3-tetradecyltetrahydro-2(5H)-furanone:Great Barrier ReefのPlexaura flavaから単離された標記化合物は脂質代謝物質であるためalpha位にC_<14>の炭素鎖を有する。pi-Allylpalladium錯体を用いてテトロン酸alpha位にC_<14>ユニットを導入し、R体を用いる上記の手法を活用して標記化合物の初めての不斉全合成を達成した。以上、alpha位およびgamma位の新規不斉アルキル化法の開発と4種類の天然物や医薬品の不斉合成を完成した。

1、α位不对称烷基化方法：开发了利用双环苯并环烷甲酸(R)-2,2'-联萘酯的甲基化反应在α位构建季不对称碳的方法。在此底物中还观察到了复合物诱导的邻近效应，尽管产率不令人满意，但表现出了92:8的高立体选择性。确定所得主要化合物的构型为R，并以此完成3-苯扎西平生物碱(-)-阿法诺啡和麻醉拮抗镇痛药物(-)-依他佐辛的正式不对称全合成。我们预计该反应适用于海马素的部分结构双环呋喃环己烷甲酸，并建立了合成其底物的方法。该反应是未来研究的课题。 γ位不对称烷基化方法：对于α-烷基取代的季酮酸的γ位不对称烷基化方法，通过在α位引入烷基取代基，即难以合成的C_2对称吡咯烷不对称辅助基团，可以在β位置产生。低温NMR表明可以在不使用它的情况下固定单个构象异构体。基于这些知识，我们研究了以下（1）和（2）的不对称合成。 (1)(+)-Blastmycinone：通过将容易获得的不对称辅助基团(S)-2-甲氧基甲基吡咯烷引入到β位并与正丁基锂产生阴离子进行甲基化，收率91%。反应以91的立体选择性进行。 ：9，并且通过柱色谱可以很容易地分离出主要产物（77%）。通过对该产物进行立体选择性化学转化，我们实现了(+)-Blastmycinone的短步不对称全合成，(+)-Blastmycinone是特窗酸相关光学活性γ-内酯的代表。 (2)(+)-(3R,4R,5R)-4-乙酰氧基-5-甲基-3-十四烷基四氢-2(5H)-呋喃酮：从大堡礁的 Plexaura flava 中分离出的标题化合物是一种脂质代谢物质由于它是一种物质，因此它在α位具有C_ 14 碳链。使用π-烯丙基钯络合物在特窗酸的α位引入C_ 14 单元，并利用上述方法使用R形式实现了标题化合物的第一次不对称全合成。如上所述，我们已经完成了一种新的α和γ位不对称烷基化方法的开发以及四类天然产物和药物的不对称合成。

项目成果

K.Nishide,A.Aramata,T.Kamanaka,M.Node: "ANEXPEDITIOUS TOTAL SYNTHESIS OF(+)-BLASTMYCINONE" HETEROCYCLES. 36. 2237-2240 (1993)

K.Nishide，A.Aramata，T.Kamanaka，M.Node：“（）-BLASTMYCINONE”杂环的快速全合成。