破骨細胞のRANKオルタネイティブ・シグナル伝達を修飾するペプチドの創成

创建修饰破骨细胞中 RANK 替代信号传导的肽

基本信息

批准号：
19659486
负责人：
大谷啓一
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659486/
关键词：
RANK 破骨細胞 NF-kB Aly Alyマウス大理石骨病 NF-kB inducing kinase 炎症性骨吸収治療薬

项目摘要

炎症と骨吸収を抑制する効果を持つ薬物、すなわち炎症性骨吸収治療薬が開発を目的として以下の研究を行った。RANK/RANKL情報伝達システムは破骨細胞増殖・分化機構のキーファクターであるがRANK/RANKL情報伝達経路において、従来のNF-kB1(p50/p65)が核移行する古典的シグナル伝達経路以外にNF-kB2(P100/P52)/RelB複合体が転写活性を担う非古典的(オルタネイティブ)シグナル伝達経路が破骨細胞に存在することが明らかとなった。そこでNF-kB inducing kinase(NIK)に突然変異を起こしたAly/Alyマウスを用いてフェノタイプ解析を行ったところ、Aly/Alyマウスでは骨量の増加が認められ軽度の大理石骨病様の病態を示した。破骨細胞数の減少も認められ、NIKの異常が骨吸収抑制を引き起こすことが確認された。さらに骨吸収活性に関連するまた機能タンパク群(CathepsinK,RANK, ACPsae,MMP-9,CTR)メッセージの低下や、RelB, P52の核内移行が減少していることを確認した。さらにAly/AlyマウスにLPSを投与して炎症性骨吸収を惹起させたところ、野生型マウスに比較して骨吸収活性の低下が認められたことから炎症による骨吸収の増強が抑制されることを認めた。またin vitroの破骨細胞形成においてNIKを阻害する薬物を用いて検討を行ったところ、破骨細胞様細胞の減少と骨吸収窩形成能力が減退していた。以上の結果により、によりNIK-NF-kBのオルタネイティブ・シグナル伝達経路が、古典的シグナル伝達経路同様に破骨細胞形成あるいは骨吸収能力に重要であることが示唆された。このことからNF-kBのオルタネイティブ・シグナル伝達経路を新規薬物標的とした炎症性骨吸収治療薬開発の可能性が示された。

进行以下研究的目的是开发具有抑制炎症和骨吸收（即炎症骨吸收治疗药物）的作用的药物。 The RANK/RANKL signaling system is a key factor in the mechanism of osteoclast proliferation and differentiation, but it has been revealed that in the RANK/RANKL signaling pathway, a non-classical (alternative) signaling pathway in which the NF-kB2 (P100/P52)/RelB complexes are responsible for transcriptional activity in osteoclasts, in addition to the classical signaling pathway in which the conventional NF-KB1（p50/p65）会易位核能，存在一种非古典（替代）信号通路，其中NF-KB2（P100/p52）/RERB复合物负责转录活性。因此，使用ALY/ALY小鼠进行表型分析，该小鼠在NF-KB诱导激酶（NIK）中发生突变，而ALY/ALY小鼠的骨骼质量增加，表明一种轻度的骨质瘤状病理学。还观察到破骨细胞的数量减少，并证实NIK的异常会导致骨吸收抑制。此外，我们证实了功能蛋白（catherpsink，Rank，Acpsae，MMP-9，CTR）的信息下降与骨吸收活性以及RERB和p52的核易位有关。此外，当将LPS用于ALY/ALY小鼠以诱导炎症性骨吸收时，与野生型小鼠相比，骨吸收活性降低，从而抑制了炎症引起的骨吸收的增强。此外，当我们使用在体外抑制NIK抑制NIK的药物进行研究时，我们发现破骨细胞样细胞和形成骨吸收窝的能力降低了。以上结果表明，就像经典信号通路一样，NIK-NF-KB的替代信号通路对于破骨细胞形成或骨吸收能力很重要。这表明有可能使用NF-KB作为新型药物靶标的替代信号通路来开发药物进行炎症性骨吸收。