メタボリックシンドローム病態形成にはたすNKT細胞の役割

NKT细胞在代谢综合征发病机制中的作用

• 批准号: 19659230
• 负责人: 藤井 聡
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659230/
• 关键词: メタボリックシンドローム; NKT細胞; 糖尿病; 炎症; マクロファージ; 免疫学; 内科; 遺伝子; メタボリックシンドローム; NKT細胞; 糖尿病; 炎症; マクロファージ; 免疫学; 内科; 遺伝子

メタボリックシンドロームの病態形成に脂肪組織の慢性炎症が注目されている。リポ多糖類LPSは動脈硬化を促進し、IL-4を産生するNKT細胞を増加させる。我々はすでにapoEノックアウト(KO)マウスでNKT細胞が動脈硬化を促進することを報告している。今回、NK細胞とNKT細胞の協調について検討した。抗asialo-GM1抗体によりapoEKOマウスでNK細胞を減少させるとLPS投与による動脈硬化症の促進は抑制された。したがってLPSやLPSを産生する細菌はNKT細胞の活性化に続いてNK細胞と協調することで動脈硬化を促進すると考えられた。一方NKT細胞が耐糖能異常の発生に影響するかを検討するためNKT細胞が欠損しているβ2ミクログロブリンKOマウスに高脂肪食を摂取させた。体重や腹部内臓脂肪蓄積は野生型B57Cとβ2ミクログロブリン欠損マウスで同程度であった。しかし、β2ミクログロブリン欠損マウスでは腹部脂肪のマクロファージ浸潤が減少し耐糖能異常は有意に改善した。また、NKT細胞の活性化作用をもつα-ガラクトシルセラミドの投与により高脂肪食摂取後の耐糖能異常および脂肪組織へのマクロファージ浸潤が有意に悪化し脂肪組織でのサイトカイン発現パターンも変化した。よって食事により講される肥満では、脂肪組織での炎症性変化や耐糖能異常の発生にNKT細胞が重要な役割をはたしている可能性が示されたされた。NKTハイブリドーマ1B6と2E10はともに生理活性脂質であるS1Pの受容体(SIP1、SIP2、SIP4)とスフィンゴシIIンキナーゼ(sphk2)を発現していた。発現しているS1P受容体の種類はNKT細胞と同じであった。特に1B6はS1P刺激によって耐糖能異常の発生に重要な役割を果たす炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子TNF-αの発現を増加させた。今後S1P刺激による他のサイトカイン産生への影響を明らかにしたい。

脂肪组织的慢性炎症一直在代谢综合征的发病机理中引起人们的注意。脂多糖LPS促进动脉硬化并增加产生IL-4的NKT细胞。我们已经报道了NKT细胞在APOE敲除（KO）小鼠中促进动脉硬化。这次，我们研究了NK细胞和NKT细胞之间的协调。用抗亚氏菌GM1抗体减少Apoeko小鼠的NK细胞抑制了LPS给药促进动脉硬化。因此，人们认为在激活NKT细胞后与NK细胞合作促进了产生LP的LP和细菌。另一方面，为了研究NKT细胞是否影响异常葡萄糖耐受性的发展，使缺乏NKT细胞的β2微球蛋白KO小鼠获得了高脂饮食。在野生型B57C和β2微球蛋白缺陷型小鼠中，体重和腹部内脏脂肪的积累相似。然而，在β2微光蛋白缺陷型小鼠中，腹部脂肪中的巨噬细胞浸润减少，葡萄糖耐受性异常得到显着提高。此外，对NKT细胞具有激活作用的α-半乳糖基酰胺的给药显着恶化了摄入高脂饮食后脂肪组织的异常葡萄糖耐受性和巨噬细胞浸润，并且还改变了脂肪组织中的细胞因子表达模式。因此，已经表明，NKT细胞在饮食肥胖过程中脂肪组织炎症变化和异常葡萄糖耐受性的发展中起重要作用。 NKT杂交1B6和2E10都表达了生理活性脂质S1P（SIP1，SIP2，SIP4）和鞘糖II激酶（SPHK2）的受体。表达的S1P受体的类型与NKT细胞相同。特别是，1B6增加了肿瘤坏死因子TNF-α的表达，TNF-α是一种炎性细胞因子，在S1P刺激时在葡萄糖耐量异常的发展中起重要作用。将来，我们想阐明S1P刺激对其他细胞因子产生的影响。