先天性免疫不全症の原因遺伝子チロシンキナーゼ2の検討

检查酪氨酸激酶 2（一种导致先天性免疫缺陷的基因）

• 批准号: 18659299
• 负责人: 峯岸 克行
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659299/
• 关键词: 免疫; 感染症; 原発性免疫不全症; サイトカイン; シグナル伝達; チロシンキナーゼ; Tyk2

高IgE症候群は、難治性の湿疹と血清IgEの高値に細菌・ウイルスに対する易感染性を合併する疾患である。その原因遺伝子が、アレルギーの発症に関与する可能性も考えられるため、原因遺伝子を同定する多くの試みがなされてきたが、これまで1つもその原因遺伝子は同定されていなかった。1.高IgE症候群におけるTyk2欠損の発見最近我々は、常染色体劣性の遺伝形式をとる高IgE症候群に、細胞内寄生細菌に対する易感染性を合併する症例を発見した。この症例では、PMAとIonomycinの刺激では、ほぼ正常レベルのIFNγの産生が見られるのに対して、IL-12とIL-18の刺激ではIFNγの産生が全く見られず、さらにIL-12によるSTAT4のチロシンリン酸化が障害されていた。IL-12のシグナル伝達経路上に存在するTyk2の塩基配列の検討を行ない、コーディング領域に4ベースの欠失があることを見出した。この遺伝子異常により、Tyk2はコドン91がストップコドンとなり、Tyk2タンパクは発現していなかった。本患者の両親は、血族結婚で、父親、母親の両方のcDNAとgDNAの両方に4ベースの遺伝子欠失が、ヘテロで認められたが、両親のIgE値、免疫能は正常であった。2.ヒトのTyk2は、Th1分化の促進とTh2分化の抑制に必要であるTyk2を欠損する患者の末梢血T細胞のTh1細胞、Th2細胞への分化能を検討した。Th1細胞へ分化が著しく阻害され、逆にTh2細胞への分化が亢進していることが明らかとなった。3.Tyk2の遺伝子導入により、IL-12のシグナル伝達が回復する本症例においてTyk2の異常が疾患の原因であることを証明するために、正常Tyk2のcDNAをレトロウイルスベクターで、Tyk2欠損症のT細胞に導入した。Tyk2を導入した患者T細胞はIL-12とIL-18の刺激により、正常にIFNγを産生するようになった。そのため、本症例の免疫異常の原因は、Tyk2分子の欠損であると考えられた。

高IgE综合征是一种疾病，其中难治性的湿疹和高血清IgE水平与对细菌和病毒的免疫促进性结合。因为可能导致基因可能参与过敏的发展，所以已经尝试了许多尝试识别因果基因的尝试，但是到目前为止，尚未确定过原因基因。 1。最近在高IgE综合征中发现TYK2缺乏症，我们发现了采用常染色体隐性遗传形式的高IgE综合征与针对细胞内寄生细菌的免疫副业有关。在这种情况下，PMA和离子霉素的刺激显示出几乎正常的IFNγ水平，而IL-12和IL-18的刺激没有产生IFNγ，进一步损害了IL-12的STAT4酪氨酸磷酸化。我们研究了TYK2的核苷酸序列，该核苷酸序列存在于IL-12的信号传导途径中，并发现编码区域中有4个基于4的缺失。这种遗传异常导致TYK2的终止密码子对密码子91，并且未表达TYK2蛋白。患者的父母是亲属关系，尽管在父亲和母亲的cDNA和gDNA中都观察到了四个基因缺失，但父母和IgE水平和免疫权限均正常。 2。我们研究了TYK2患者外周血T细胞的分化潜力，这对于促进Th1分化和抑制Th2分化为Th1和Th2细胞是必不可少的。已经揭示了分化为Th1细胞的分化受到显着抑制，相反，增加了TH2细胞的分化。 3。tyk2的基因转移可恢复IL-12信号传导，在这种情况下，将正常的TYK2 cDNA引入了带有逆转录病毒载体的TYK2缺陷T细胞中。 TYK2引入的患者T细胞在刺激IL-12和IL-18时开始正常产生IFNγ。因此，人们认为在这种情况下的免疫异常是由TYK2分子缺陷引起的。

项目成果

Pre-B cell receptor assesses the quality of IgH chains and tunes the pre-B cell repertoire by delivering differential signals

• DOI: 10.4049/jimmunol.177.4.2242
• 发表时间: 2006-08-15
• 期刊: JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Kawano, Yohei;Yoshikawa, Soichiro;Karasuyama, Hajime
• 通讯作者: Karasuyama, Hajime

Human Tyk2 deficiency reveals requisite roles of Tyk2 in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity.

人类 Tyk2 缺陷揭示了 Tyk2 在涉及先天性和获得性免疫的多种细胞因子信号中的必要作用。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Immunity 25
• 作者: Minegishi Y;Kaneko H;et. al.,
• 通讯作者: et. al.,

無ガンマグロブリン血症とB細胞初期分化障害

无丙种球蛋白血症和早期 B 细胞分化障碍

• 发表时间: 2006
• 期刊: 血液フロンティア 16(4)
• 作者: Kawano Y.;Yoshikawa S.;Minegishi Y.;Karasuyama H.;峯岸克行;峯岸克行
• 通讯作者: 峯岸克行

高IgE症候群の原因遺伝子

导致高 IgE 综合征的基因

• 发表时间: 2006
• 期刊: 感染・炎症・免疫 36(4)
• 作者: Kawano Y.;Yoshikawa S.;Minegishi Y.;Karasuyama H.;峯岸克行
• 通讯作者: 峯岸克行

Hematopoietic stem cell transplantation for 30 patients with primary immunodeficiency diseases

造血干细胞移植治疗原发性免疫缺陷病30例

• 发表时间: 2006
• 期刊: Bone marrow Transplantation 37
• 作者: Tsuji;Y;Minegishi;Y. et al.
• 通讯作者: Y. et al.