新規膜型脂肪酸受容体GPR40の分子機構

新型膜型脂肪酸受体GPR40的分子机制

基本信息

批准号：
16659243
负责人：
益崎裕章
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は新規の膜型脂肪酸受容体として同定されたG蛋白共役7回膜貫通型受容体、GPR40の発現調節機構や病態的意義の解明を目指して行われた。本年度はヒトにおけるGPR40の発現と病態的意義に関してさらに解析を進め、膵臓癌外科手術時に得られた新鮮なヒト正常膵臓組織におけるGPR40の遺伝子発現がインスリン分泌能の指標であるインスリノジェニック・インデックスと有意な正の相関を示すことを明らかにし、長鎖脂肪酸が修飾するグルコース応答性インスリン分泌におけるGPR40の機能的意義が示唆された。さらに、遺伝的肥満・糖尿病モデルラットから調製した単離膵島では長鎖脂肪酸によるグルコース応答性インスリン分泌の刺激が著明に減弱していることが明らかとなり、GPR40のダウンレギュレーションを伴っていることが実証された。また、野生型ラットの単離膵島を用いたバッチ・インキュベーションの実験において長鎖脂肪酸の長期曝露がGPR40のダウンレギュレーションを引き起こすことも明らかとなった。従来、長鎖脂肪酸の側脳室内投与が動物の摂食を強力に抑制することが知られており、脂肪酸が担う視床下部シグナルのゲートウエイとしてGPR40が機能する可能性を探索した。我々葉最近、胎内低栄養母体から出生したマウスにおける肥満感受性の獲得を報告しているが(Cell Metabolism,1:371,2005)、このようなマウスの視床下部においてGPR40の遺伝子発現が明らかに低下しており、高脂肪食負荷で一層、その低下が強調されることが明らかとなった。

本研究旨在阐明 GPR40 的表达调控机制和病理学意义，GPR40 是一种 G 蛋白偶联七跨膜受体，被确定为一种新型膜型脂肪酸受体。今年，我们将进一步分析GPR40在人体中的表达及病理意义，并将胰腺癌手术时获得的新鲜人正常胰腺组织中GPR40的基因表达量作为胰岛素生成指标，是胰岛素分泌能力的指标揭示了显着的正相关性，表明 GPR40 在长链脂肪酸修饰的葡萄糖反应性胰岛素分泌中具有功能意义。此外，在从遗传性肥胖和糖尿病模型大鼠制备的分离胰岛中，发现长链脂肪酸对葡萄糖反应性胰岛素分泌的刺激显着减弱，这表明这伴随着 GPR40 的下调。此外，使用野生型大鼠分离胰岛进行的批量培养实验表明，长期暴露于长链脂肪酸会导致 GPR40 下调。众所周知，长链脂肪酸的脑室内给药会强烈抑制动物的摄食，我们探索了 GPR40 作为脂肪酸发挥的下丘脑信号网关作用的可能性。我们最近报道，子宫内营养不良的母亲所生的小鼠容易患肥胖症（Cell Metabolism, 1:371, 2005），并且这些小鼠的下丘脑中 GPR40 基因的表达明显下降，这一点已明确。高脂肪饮食时更明显。

项目成果

期刊论文数量（17）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Antidiabetic and adipogenic properties of a newly-synthesized thiazolidine derivative, FPFS-410.

新合成的噻唑烷衍生物 FPFS-410 的抗糖尿病和脂肪形成特性。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Metabolism 53
影响因子：
0
作者：
N.Norisada;H.Masuzaki et al.
通讯作者：
H.Masuzaki et al.

Skeletal muscle AMPK phosphorylation parallels metabolic phenotype in leptin transgenic mice under dietary modification.

饮食调整下瘦素转基因小鼠的骨骼肌 AMPK 磷酸化与代谢表型相似。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Diabetes 54
影响因子：
0
作者：
S. Yura;H. Itoh;N. Sagawa;H. Yamamoto;H. Masuzaki;K. Nakao;M. Kawamura;H. Mogami;Y. Ogawa;S. Fujii.;T.Tanaka et al.
通讯作者：
T.Tanaka et al.

Gene expression of a membrane-bound fatty acid receptor, GPR40, in pancreas and islet cell tumors in humans - Evidence for gene expression of GPR40 in pancreatic cells and its implication in insulin secretion in humans -

膜结合脂肪酸受体 GPR40 在人类胰腺和胰岛细胞肿瘤中的基因表达 - 胰腺细胞中 GPR40 基因表达的证据及其对人类胰岛素分泌的影响 -