肥満遺伝子産物(レプチン)の作用機構の解明と生体のインスリン感受性における意義-レプチン過剰発現トランスジェニックマウスを用いた分子医学的研究-

阐明肥胖基因产物（瘦素）的作用机制及其对机体胰岛素敏感性的意义 - 使用过度表达瘦素的转基因小鼠进行分子医学研究 -

基本信息

批准号：
09770805
负责人：
益崎裕章
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Research Institute for Production Development
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 1999
项目状态：
已结题

项目摘要

肝臓においてレプチンを過剰産生し、肥満者に匹敵する血中レプチン濃度を有するレプチン過剰発現トランスジェニックマウス(TGM)と遺伝性肥満・糖尿病モデル、KKA'マウスとを交配し、得られたFlマウスを用いて肥満に伴う糖尿病に対するレプチンの治療薬としての有用性を検討した。A^y遺伝子が導入されたTGM(Tgl+:A^y/+)は6週齢の段階で正常体重を示し、TGM(Tg/+)に匹敵する高レプチン血症、および著しい耐糖能の亢進とインスリン感受性の上昇が観察された。一方、同胞のKKA^yマウス(A^y/+)は正常体重ながら既に中等度のインスリン抵抗性を示した。この結果から、過剰なレプチンはA^y/+の糖代謝異常の発症を遅延させることが出来ることが示された。12週齢の段階ではTg/+:A^y/+とA^y/+の両者は同程度の肥満と糖尿病を発症した。両者に3週間のカロリー制限(自由摂餌量の70%)を加えた結果、両者の肥満は同程度に軽減されたが、前者は肝臓におけるレプチンの過剰発現のために明らかな高レプチン血症が維持されたのに対し、後者の血中レプチン濃度は肥満の軽減に伴って著明に低下しており、この時点において前者・(Tg/+:A^y/+)の耐糖能およびインスリン感受性は後者(A^y/+)に比較して明らかに改善していた。従来、肥満に伴う糖尿病に対する治療として長期的カロリー制限が汎用されてきたが充分な効果が得られないことが多かった。本研究で得られた成績は、過剰なレプチンが肥満に伴う糖尿病病態の改善を促進することを示しており、肥満に伴う糖尿病の新しい治療モードとして、減量療法とレプチン投与のコンビネーションが有効である可能性が示唆された。本研究において開発に成功したTg/+:A^y/+マウスは週齢や肥満の段階によって糖代謝の状態が変化し、カロリー制限によっても血中レプチン濃度が低下しないことがら、肥満に伴う糖尿病に対するレプチンの治療的有効性を明らかにし、レプチンを用いた遺伝子治療の応用を模索する上でユニークかつ有用な実験モデルと考えられる。更に、レプチンが正常動物の糖代謝を冗進させるばかりでなく、実際に糖尿病の病態を改善することが明らかとなり、生体の糖代謝調節におけるレプチンの病態生理的意義と糖尿病治療における臨床応用への可能性が示された。

瘦素过度表达转基因小鼠（TGM）在肝脏中过量产生瘦素，其血液瘦素浓度与肥胖个体相当，将其与遗传性肥胖/糖尿病模型KKA'小鼠杂交，得到的F1小鼠是我们研究了瘦素作为治疗肥胖相关糖尿病的有用性。导入A^y基因的TGM(Tgl+:A^y/+)在6周龄时表现出正常体重、与TGM(Tg/+)相当的高瘦素血症、以及显着增加的葡萄糖耐量和增加。观察胰岛素敏感性。另一方面，兄弟姐妹 KKA^y 小鼠 (A^y/+) 尽管体重正常，但已经表现出中度胰岛素抵抗。这些结果表明，过量的瘦素可以延迟A^y/+中葡萄糖代谢异常的发生。 12 周龄时，Tg/+:A^y/+ 和 A^y/+ 均出现相似程度的肥胖和糖尿病。两只动物进行热量限制（70%自由食物摄入）3周后，两只动物的肥胖程度均得到了相同程度的降低，但前者由于肝脏中瘦素的过度表达而维持了明显的高瘦素血症，而在限制热量摄入后，两者的肥胖程度仍然存在。这些受试者的血液瘦素浓度随着肥胖程度的减轻而明显下降，此时前者（Tg/+:A^y/+）和后者（A^y/）的糖耐量和胰岛素敏感性明显下降。与 + 相比有所改善。传统上，长期热量限制已被广泛用于治疗与肥胖相关的糖尿病，但其效果往往不够充分。本研究获得的结果表明，过量的瘦素促进与肥胖相关的糖尿病病情的改善，并且提出了减肥疗法和瘦素施用的组合作为与肥胖相关的糖尿病的新治疗模式的可能性。在本研究中成功培育的Tg/+:A^y/+小鼠中，葡萄糖代谢的状态根据年龄和肥胖阶段而变化，并且即使限制热量，血液中的瘦素水平也不会降低，这被认为是。独特且有用的实验模型，用于阐明瘦素对糖尿病的治疗效果并探索基于瘦素的基因治疗的应用。更进一步的研究表明，瘦素不仅能加速正常动物的糖代谢，而且实际上还能改善糖尿病的病理状况，由此引出了瘦素在体内糖代谢调节中的病理生理意义及其临床应用。在糖尿病治疗中显示了可能性。