消化管・肝機能枢軸から見た薬物性肝障害機序の解明

从胃肠及肝功能轴角度阐明药物性肝损伤机制

• 批准号: 16659190
• 负责人: 鈴木 聡子
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659190/
• 关键词: 薬物性肝障害; 肝マクロファージ; 腸管透過性; CRP; NAFLD; アセトアミノフェン; TNFα

本研究の目的は、薬物性肝障害の機序を消化管・肝機能枢軸の面から明らかにすることである。臨床症例における検討では、薬物性肝障害においてトランスアミナーゼやγGTPと、肝マクロファージ(Kupffer細胞)からのサイトカイン産生の指標であるCRPとの間で正の相関が認められた。また、動物モデルに肝障害性物質を投与する系でも、腸管透過性を亢進させる処置は肝マクロファージの活性化増強とより高度の肝障害を招来した。以上より薬物性肝障害においても腸管透過性の亢進が、マクロファージのエンドトキシン感受性を増強することにより肝障害を惹起する仮説が支持された。近年、薬剤に起因するものを含め、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の発症メカニズムにも、腸内細菌叢の変化やKupffer細胞の活性化が関与している可能性が考えられている。我々は2型糖尿病発症モデルマウスであるKK-AyマウスがNAFLDを自然発症することを見出したが、本年度はこのKK-Ayマウスを用いてアセトアミノフェン誘導肝障害の増悪とそのメカニズムについて検討した。KK-Ayマウスではアセトアミノフェン投与後、コントロールと比較し肝小葉中心静脈域(Zone3)で強い炎症所見を認めた。肝組織のGSH含量はKK-Ayではすでに低下しており、アセトアミノフェン投与により、酸化ストレスマーカーの著明な上昇が認められた。これはKK-Ayではアセトアミノフェンによる肝細胞中の活性酸素種(ROS)産生量が増加する一方、ROS消去能の低下が関与していると考えられた。以上より、腸管透過性亢進による肝マクロファージ活性化を介した酸化ストレス増強と共に、酸化ストレスに対する防御機構の低下が薬物性肝障害惹起に重要な役割を果たしていることが明らかにされた。

本研究的目的是从胃肠道和肝功能轴的角度阐明药物性肝损伤的机制。在临床病例中，在药物引起的肝损伤中，转氨酶与γGTP和CRP之间存在正相关性，γGTP和CRP是肝巨噬细胞（库普弗细胞）产生细胞因子的指标。此外，即使在对动物模型施用肝毒性物质的系统中，增加肠道通透性的治疗也会导致肝巨噬细胞的活化增加和更严重的肝损伤。上述结果支持这样的假设：即使在药物引起的肝损伤中，肠道通透性增加也会通过增加巨噬细胞的内毒素敏感性而诱发肝损伤。近年来，人们认为肠道菌群的变化和库普弗细胞的激活可能参与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病机制，包括药物引起的疾病。我们发现KK-Ay小鼠，一种2型糖尿病发展小鼠模型，会自发发展为NAFLD。今年，我们使用这些KK-Ay小鼠来研究对乙酰氨基酚引起的肝损伤的加剧及其机制。在 KK-Ay 小鼠中，给予对乙酰氨基酚后，与对照组相比，在肝中央小叶静脉区（第 3 区）观察到强烈的炎症。 KK-Ay 中肝组织中的 GSH 含量已经降低，并且使用对乙酰氨基酚观察到氧化应激标记物显着增加。这被认为与以下事实有关：在KK-Ay中，由于对乙酰氨基酚，肝细胞中活性氧(ROS)的产生增加，而清除ROS的能力下降。由此可见，肠道通透性增加导致肝巨噬细胞活化而增强氧化应激，以及氧化应激防御机制的降低，在诱导药物性肝损伤中发挥着重要作用。 。