大気汚染物質である重金属によるストレスが鼻アレルギーの病態に与える影響の解析

空气污染物重金属应激对鼻过敏病理的影响分析

基本信息

批准号：
09771348
负责人：
加藤昌志
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09771348/
关键词：
スギ花粉症可溶性TNTレセプター可溶性Fas 悪性黒色腫トランスジェニックマウス小紫胡湯 Ret マトリックスメタロプロテアーゼ鼻アレルギー可溶性接着分子サイトカイン可溶性サイトカインレセプター重金属酸化ストレス細胞内シグナル伝達

项目摘要

近年我々は、自然飛散状態におけるスギ花粉症の病態に、好酸球顆粒蛋白[Kato M et al.(1994)Brit J Clin Pract48:299-301;Kato M et al.(1995)ORL57:269-2721や可溶性接着分子[Kato M et al.(1995)Clin Exp Allergy 25:744-748;Kato M et al.(1996)Allergy 51:128-132;Kato M et al.(1996).Arch Otolaryngol Head Neck Surg 122:1398-1400;Kato M et al.(1998)Ann Oto Rhinol Laryn 107:232-235]が関与している可能性を示してきた。平成10年度、我々は、自然飛散状態におけるスギ花粉症患者のtumor necrosis receptor(TNF)および可溶性TNFレセプター1(sTNFRl)、可溶性TNFレセプター2(sTNFR2)を測定し、健常者と比較することにより、これらの分子が、花粉症の病態に関与している可能性を示した[Kato M,et al.Allergy(in press)]。また、我々は、血清可溶性Fasの値が、スギ花粉症患者と血管運動性鼻炎の鑑別に有用であることを示した[Kato M,et al.J Allergy Clin Immunol(in press)]。さらに、我々は、可溶性Fasが、ギ花粉症のみならず、重症感染症(帯状庖疹)の病態にも関与している可能性を示した[Kato M,et al.(1998)Brit J Dermatol 138:1091]。一方、我々は、メタロチオネイン(MT)をプロモーター・エンハンサーに用い、がん遺伝子RETを導入し、遺伝子背景をC57BL/6にすることにより、世界で初めて自発的に皮膚悪性黒色腫を高率に発症し、転移をおこす新系統のトランスジェニックマウス(304/B6系)の樹立に成功した[Kato M,et al.(1998)Oncogene 17:1885-1888;加藤昌志、他(1998)病理と臨床16:1149-1152]。このマウスでは、腫瘍未発生期→良性腫瘍期→悪性腫瘍期と腫瘍が進展するにつれて、腫瘍の発生母地となる皮膚と腫瘍のRetおよびその下流のシグナル伝達分子とマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の蛋白発現量と活性レベルが亢進していた。さらに、我々は、小柴胡湯が、腫瘍細胞のセルサイクルの拘束とMMPの発現抑制を介してこのマウスに発症した腫瘍の増殖と転移を抑制し、延命効果を示すことを報告した[Kato M,et al.(1998)J Invest Dermatol 111:640-644]。また、我々は、このトランスジェニックマウスでは、Ret蛋白に対する免疫寛容が成立しているため、Ret蛋白を高度に発現している腫瘍に対する免疫監視機構が作用せず、腫瘍の増殖を招くことを見出した[Kato M,et al.Oncogene(in press)]。以上のように、我々は、皮膚悪性黒色腫発症動物モデルを作製したのみでなく、その病態と発生原因を一部解明するとともに、有効な治療法を示した。

近年来，我们一直在自发分散的状态中经历雪松发烧的病理，并已被证明包括嗜酸性粒细胞颗粒蛋白[Kato M等。（1994）Brit J Clin实践48：299-301; Kato M等。（1995）Orl57：269-2721和可溶性粘附分子[Kato M等。（1995）Clin Exp Allergy 25：744-748; Kato M等。（1996）过敏51：128-132; Kato M等。（1996）.arch耳鼻喉头颈外侧122：1398-1400; Kato M等。（1998）Ann Oto Rhinol Laryn 107：232-235]表明它可能参与其中。在1998年，我们在自然分散的状态下，我们测量了雪松发烧患者的肿瘤坏死受体（TNF），可溶性TNF受体1（STNFRL）和可溶性TNF受体2（STNFR2），并将它们与健康的个体进行了比较，表明这些分子可能参与HAY [KATO gato kato gato kato gato kato gato kato gato kato gato kato n。过敏（印刷中）]。我们还表明，血清可溶性FAS值可用于区分雪松发烧患者和血管舒缩鼻炎[Kato M等。 J过敏临床免疫（印刷中）。此外，我们已经表明，可溶性FA不仅参与了花粉症，而且还参与了严重感染的病理（带状尾尾爆发）[Kato M等。（1998）Brit J Dermatol 138：1091]。另一方面，通过将金属硫蛋白（MT）用作启动子增强剂，引入癌基因RET，并将基因背景设置为C57BL/6，我们成功地建立了新的转基因小鼠（304/B6系）系列，这些小鼠（304/B6系）自发地发展出高度的皮肤疾病和巨大的METANES MELANAMA和MATASTASIS MEDASTASIS [KATOSIS AL [KATOR] [KATOM MIM等。（1998）癌基因17：1885-1888; Kato Masashi等。（1998）病理学和临床16：1149-1152]。在这只小鼠中，随着肿瘤的进展，从肿瘤到不肿的阶段→良性阶段→恶性阶段，蛋白质表达水平和皮肤和肿瘤RET的蛋白质表达水平和活性水平，它们是肿瘤的来源，以及下游信号分子和基质金属蛋白酶（MMP）。此外，我们报道说，Shosaikoto抑制了该小鼠在肿瘤细胞中通过细胞周期限制在该小鼠中发展的肿瘤生长，并抑制了MMP的表达，并表现出生命的效果[Kato M等。（1998）J Invest Dermatol 111：640-644]。此外，我们发现，由于在这种转基因小鼠中建立了对RET蛋白的免疫耐受性，因此高度表达RET蛋白的肿瘤的免疫监测机制不起作用，导致肿瘤生长[Kato M等。癌基因（在印刷中）]。如上所述，我们不仅创建了皮肤恶性黑色素瘤发作的动物模型，而且还部分阐明了发育的病理和原因，并提出了一种有效的治疗方法。