大気汚染物質である重金属によるストレスが鼻アレルギーの病態に与える影響の解析

空气污染物重金属应激对鼻过敏病理的影响分析

基本信息

批准号：
09771348
负责人：
加藤昌志
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09771348/
关键词：
スギ花粉症可溶性TNTレセプター可溶性Fas 悪性黒色腫トランスジェニックマウス小紫胡湯 Ret マトリックスメタロプロテアーゼ鼻アレルギー可溶性接着分子サイトカイン可溶性サイトカインレセプター重金属酸化ストレス細胞内シグナル伝達

项目摘要

近年我々は、自然飛散状態におけるスギ花粉症の病態に、好酸球顆粒蛋白[Kato M et al.(1994)Brit J Clin Pract48:299-301;Kato M et al.(1995)ORL57:269-2721や可溶性接着分子[Kato M et al.(1995)Clin Exp Allergy 25:744-748;Kato M et al.(1996)Allergy 51:128-132;Kato M et al.(1996).Arch Otolaryngol Head Neck Surg 122:1398-1400;Kato M et al.(1998)Ann Oto Rhinol Laryn 107:232-235]が関与している可能性を示してきた。平成10年度、我々は、自然飛散状態におけるスギ花粉症患者のtumor necrosis receptor(TNF)および可溶性TNFレセプター1(sTNFRl)、可溶性TNFレセプター2(sTNFR2)を測定し、健常者と比較することにより、これらの分子が、花粉症の病態に関与している可能性を示した[Kato M,et al.Allergy(in press)]。また、我々は、血清可溶性Fasの値が、スギ花粉症患者と血管運動性鼻炎の鑑別に有用であることを示した[Kato M,et al.J Allergy Clin Immunol(in press)]。さらに、我々は、可溶性Fasが、ギ花粉症のみならず、重症感染症(帯状庖疹)の病態にも関与している可能性を示した[Kato M,et al.(1998)Brit J Dermatol 138:1091]。一方、我々は、メタロチオネイン(MT)をプロモーター・エンハンサーに用い、がん遺伝子RETを導入し、遺伝子背景をC57BL/6にすることにより、世界で初めて自発的に皮膚悪性黒色腫を高率に発症し、転移をおこす新系統のトランスジェニックマウス(304/B6系)の樹立に成功した[Kato M,et al.(1998)Oncogene 17:1885-1888;加藤昌志、他(1998)病理と臨床16:1149-1152]。このマウスでは、腫瘍未発生期→良性腫瘍期→悪性腫瘍期と腫瘍が進展するにつれて、腫瘍の発生母地となる皮膚と腫瘍のRetおよびその下流のシグナル伝達分子とマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の蛋白発現量と活性レベルが亢進していた。さらに、我々は、小柴胡湯が、腫瘍細胞のセルサイクルの拘束とMMPの発現抑制を介してこのマウスに発症した腫瘍の増殖と転移を抑制し、延命効果を示すことを報告した[Kato M,et al.(1998)J Invest Dermatol 111:640-644]。また、我々は、このトランスジェニックマウスでは、Ret蛋白に対する免疫寛容が成立しているため、Ret蛋白を高度に発現している腫瘍に対する免疫監視機構が作用せず、腫瘍の増殖を招くことを見出した[Kato M,et al.Oncogene(in press)]。以上のように、我々は、皮膚悪性黒色腫発症動物モデルを作製したのみでなく、その病態と発生原因を一部解明するとともに、有効な治療法を示した。

近年来，我们发现嗜酸性粒细胞颗粒蛋白 [Kato M et al. (1994) Brit J Clin Pract48:299-301；Kato M et al. (1995) ORL57:269-2721] 和可溶性粘附分子 [Kato M et al. (1994) Brit J Clin Pract48:299-301]等 (1995) 临床实验过敏25：744-748；Kato M 等人(1996)Allergy 51：128-132；Kato M 等人(1996).Arch Otolaryngol Head Neck Surg 122：1398-1400；Kato M 等人(1998)Ann奥托鼻喉107:232-235]已被证明参与其中。 1998年，我们在自然条件下测量了雪松花粉过敏患者的肿瘤坏死受体（TNF）、可溶性TNF受体1（sTNFR1）和可溶性TNF受体2（sTNFR2），并将其与健康受试者进行比较，结果表明这些分子。可能涉及花粉热的病理学[Kato M, et al. Allergy (in press)]。我们还表明，血清可溶性 Fas 值有助于区分雪松花粉过敏患者和血管运动性鼻炎 [Kato M, et al. J Allergy Clin Immunol (in press)]。此外，我们表明可溶性Fas可能不仅涉及花粉症的发病机制，而且还涉及严重的传染病（带状疱疹）[Kato M，等人（1998）Brit J Dermatol 138：1091]。另一方面，通过使用金属硫蛋白（MT）作为启动子/增强子，引入癌基因RET，并将遗传背景改为C57BL/6，我们在世界上第一个高发生率自发发生皮肤恶性黑色素瘤。我们成功建立了一种可引起转移的新转基因小鼠品系（304/B6 系）[Kato M, et al. (1998) Oncogene。 17：1885-1888；Masashi Kato 等人(1998)病理学和临床实践16：1149-1152]。在该小鼠中，随着肿瘤从肿瘤前阶段进展到良性肿瘤阶段再到恶性肿瘤阶段，Ret及其下游信号分子和基质金属蛋白酶（MMPs）在皮肤和肿瘤中表达，这是肿瘤的蛋白质表达和活性水平增加。此外，我们报道 Shosaikoto 通过限制肿瘤细胞的细胞周期和抑制 MMP 表达来抑制这些小鼠中发生的肿瘤的生长和转移，并显示出生存作用 [Kato M , et al. (1998) J Invest Dermatol 111 ：640-644]。此外，我们发现在这些转基因小鼠中，已经建立了对Ret蛋白的免疫耐受，因此针对高表达Ret蛋白的肿瘤的免疫监视机制不起作用，导致肿瘤生长[Kato M, et al.正在出版）]。如上所述，我们不仅创建了皮肤恶性黑色素瘤的动物模型，而且部分阐明了其病理生理学和发育原因，并展示了有效的治疗方法。