筋ジストロフィーを伴った単純型先天性表皮水疱症の原因遺伝子の同定とクローニング

与肌营养不良相关的单纯先天性大疱性表皮松解症基因的鉴定和克隆

基本信息

批准号：
08770675
负责人：
村田哲
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08770675/
关键词：
plectin HD1 先天性表皮水疱症筋ジストロフィー deletion mutation sarcolemma

项目摘要

筋ジストロフィーを伴った先天性表皮水疱症(EB-MD)の1家系において、表皮基底細胞のヘミデスモゾームとケラチン蛋白の結合に関与すると考えられているplecttin蛋白の遺伝子に変異をもつことを確認した。この患者は両親がいとこ婚で5人兄弟のうち、一人の姉に同様の症状が見られる。生下時より皮膚が弱く水疱や糜爛を容易に形成し、すぐに瘢痕を残さず治癒していた。爪は繰り返す爪下水疱のため変形肥厚していたが、歯牙に異常は見られない。30歳代より、筋の脱力が出現、徐々に進行した。姉も同様の経過をとった。ケラチン14と5の遺伝子に異常はみつからなかった。電顕的な観察では、殆どのケラチンは水疱蓋にあり、水疱底にヘミデスモゾームと細胞膜が残り、丁度、ケラチンとヘミデスモゾームの間で裂隙が形成されたように見える。ヘミデスモゾームの構成蛋白について、蛍光抗体法で検討した結果、BP230とHD1(plectin)の減少がみられた。そのころJefferson medical college,Departments of DermatologyのUitto教授のグループがヒトplectin遺伝子をクローニングに成功し、EB-MDの患者にその遺伝子変異を見つけた。彼らの協力を得、この姉妹のpelectin遺伝子の2719番目より9bpのhomozygousなdeletion確認した。この変異はQEAの3アミノ酸の欠損を起こす。その周囲23アミノ酸の配列はヒトとマウスの間で保存されていた。plectin蛋白は筋細胞のsarcolemmaにも存在しており、この遺伝子変異がEB-MDの原因と考えられる。

我们证实，患有先天性大疱性表皮松解症伴肌营养不良症 (EB-MD) 的一个家族的果凝素蛋白基因发生突变，该蛋白被认为参与角蛋白与表皮基底细胞半桥粒的结合。该患者的父母是表兄弟，她的五个兄弟姐妹中，有一个姐姐有类似的症状。他的皮肤比出生时更脆弱，很容易形成水泡和糜烂，但很快就愈合了，没有留下任何疤痕。由于甲下反复起水泡，指甲变形、增厚，但牙齿未见异常。从30岁开始，肌肉无力就出现并逐渐进展。我姐姐也经历了类似的过程。角蛋白14和5的基因未发现异常。电镜观察显示，大部分角蛋白位于疱盖内，疱底部残留有半桥粒和细胞膜，角蛋白与半桥粒之间似乎刚刚形成间隙。使用荧光抗体法检查半桥粒的构成蛋白质，结果观察到BP230和HD1(凝集素)减少。大约在那个时候，杰斐逊医学院皮肤科的 Uitto 教授团队成功克隆了人类凝集素基因，并在 EB-MD 患者中发现了该基因的突变。在他们的帮助下，我们确认了该姐妹果凝素基因第 2719 位的 9 bp 纯合缺失。该突变导致 QEA 中三个氨基酸缺失。周围的 23 个氨基酸序列在人类和小鼠之间是保守的。凝集素蛋白也存在于肌肉细胞的肌膜中，该基因的突变被认为是 EB-MD 的原因。