ボリコナゾールの主代謝物Nオキシド体の曝露による皮膚障害リスク上昇の要因解析

由于暴露于伏立康唑的主要代谢物 N-氧化物而导致皮肤病风险增加的因素分析

• 批准号: 16H00495
• 负责人: 山田 尚広
• 金额: $ 0.36万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16H00495/
• 关键词: FM03; 遺伝子多型; 薬物動態

○研究目的 : VRCZによる皮膚障害の要因は、皮膚組織内で代謝され生成されたVRCZのNオキシド体であるVNOが紫外線のUV-Bを吸収し励起状態となり、フリーラジカルを発生させることによると推定されている。VRCZ投与患者におけるVNO濃度を測定し、皮膚障害の発現頻度との関連性について解析する。そして皮膚障害発生に関してVNO濃度を指標とした中毒域を探索をし、関連する代謝酵素の遺伝子多型やその他患者背景を含めてVNO濃度が高値となりうるリスク因子についても抽出する。○研究方法 : VRCZ及びVNOの動態に影響を与える因子の解析として、薬物代謝酵素の遺伝子解析を行った。VRCZの投与を受けている患者65名を対象とし、投与開始5日目以降にトラフポイントでの採血を行った。血中VRCZ濃度、VNO濃度、それらの代謝比(VNO/VRCZ)に対するCYP2C19(高代謝型、中間型、低代謝型)およびFMO3(野生型、E158K/E308G変異型、V257M変異型)の各遺伝子型の影響を群間比較した。さらに重回帰分析により、血中VRCZ濃度、VNO濃度、代謝比に及ぼすCYP2C19およびFMO3の遺伝子変異の影響度についても比較した。○研究成果 : CYP2C19の遺伝子変異は、血中VRCZ濃度とその代謝比に影響を及ぼさなかった。FMO3の遺伝子変異の影響については、血中VRCZ濃度は野生型群に比べ、E158K/E308G変異型群で有意に低値を示し、代謝比はFMO3の野生型群に比べ、E158K/E308G変異型群で有意に高値を示した。一方、血中VNO濃度へのE158K/E308G変異の影響は認められなかった。また、重回帰分析から、血中VRCZ濃度、代謝比に対するFMO3のE158K/E308G変異の寄与は、CYP2C19の遺伝子変異よりも有意に大きいことが示された。以上から、FMO3のE158K/E308G変異は、VRCZの代謝亢進に伴う血中濃度低下に寄与することが示された。さらに、そのFMO3の遺伝子変異は、CYP2C19の遺伝子変異に比べ、VRCZ、VNOの血中動態を規定する要因となる可能性が示された。この結果は、皮膚障害と関連するVNO濃度が高値となるリスク因子の一つを見出したものとして重要である。

○研究目标：据估计，VRCZ造成的皮肤损伤的原因是VNO，VNO，VRCZ的N-氧化物形式，在皮肤组织中被代谢和产生，吸收UV-B，并进入激发态，并引起自由基的产生。测量接受VRCZ的患者的VNO浓度，并分析了与皮肤损伤频率的关联。如果患有皮肤疾病，则使用VNO浓度作为指标搜索中毒区域，并且可能导致VNO浓度较高的危险因素，包括相关的代谢酶基因多态性和其他患者背景。 ○研究方法：对药物代谢酶进行遗传分析，以分析影响VRCZ和VNO动力学的因素。在管理第五天后，在65例接受VRCZ的患者的槽点收集了血液。 CYP2C19（高代谢，中间体，低代谢）和FMO3（野生型，E158K/E308G突变体，V257M突变体）基因型对血液VRCZ浓度，VNO浓度及其代谢率（VNO/VRCZ）的影响。此外，多元回归分析比较了CYP2C19和FMO3基因突变对血液VRCZ浓度，VNO浓度和代谢比的影响。 ○结果：CYP2C19中的遗传突变对血液VRCZ浓度及其代谢比没有影响。关于FMO3基因突变的影响，与野生型组相比，E158K/E308G突变组的血VRCZ浓度显着降低，而与野生型组相比，E158K/E308G突变组的代谢比明显更高。另一方面，没有观察到E158K/E308G突变对血液VNO浓度的影响。此外，多元回归分析表明，FMO3中E158K/E308G突变对血液VRCZ浓度和代谢比的贡献明显大于CYP2C19基因突变。从以上表明，FMO3中的E158K/E308G突变有助于与VRCZ代谢增加有关的血液浓度降低。此外，与CYP2C19基因突变相比，FMO3基因突变可能是调节VRCZ和VNO的血压的因素。该结果很重要，因为发现与皮肤疾病相关的高水平VNO浓度的危险因素之一。

项目成果

IMPACT OF FLAVIN-CONTAINING MONOOXYGENASE 3 GENETIC VARIANTS ON PLASMA DISPOSITION OF VORICONAZOLE IN JAPANESE PATIENTS

含黄素单加氧酶 3 基因变异对日本患者伏立康唑血浆处置的影响

• 发表时间: 2017
• 作者: 山田 尚広;見野 靖晃;内藤 隆文;川上 純一
• 通讯作者: 川上 純一

日本人におけるボリコナゾールとそのNオキシド代謝物の血中動態に及ぼすFM03の遺伝子変異の影響

FM03基因突变对日本人伏立康唑及其N-氧化物代谢物血液动力学的影响

• 发表时间: 2016
• 作者: 山田 尚広;見野 靖晃;内藤 隆文;川上 純一
• 通讯作者: 川上 純一