肝がん患者でのアルブミン低下と治療薬レンバチニブの遊離形体内動態・薬物応答の関連

肝癌患者中白蛋白减少与游离形式治疗药物乐伐替尼的药代动力学和药物反应的关系

基本信息

批准号：
22K06732
负责人：
藤田健一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Showa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

レンバチニブを投与する切除不能進行・再発肝細胞がん患者を対象として、効果や毒性に関与する薬物動態学的な因子を検討するための前向きな探索的臨床研究を遂行した。現在までに36症例登録し、レンバチニブによる治療を行った。金沢大学の加藤将夫教授の研究室において、液体クロマトグラフ-三連四重極型質量分析計(LC-MS/MS)を用いた血漿中濃度の測定法を確立し、3症例について予備的に測定した。また、これらの患者の血漿検体について、平衡透析法を用いて遊離形分率を算出した。LC-MS/MSにて測定した総血漿中濃度に遊離形分率を掛けて、遊離形濃度を算出した。本研究費にて使用ライセンス契約をしたWinNonlinのノンコンパートメントモデルを用いて、総血漿中濃度基準のAUCや遊離形血漿中濃度基準のAUCなどの、薬物動態学的パラメータを予備的に算出した。また金沢大学において、液体クロマトグラフ-飛行時間型質量分析計(LC-TOFMS)を用い、16症例の血漿検体を移動相・カラム・極性が異なる複数の測定条件下で分析し、網羅的に低分子化合物を検出した。レンバチニブ投与開始前と開始後15日目における同一患者の血漿メタボロミクスを比較した結果、有意に(p＜0.05)シグナル強度が増加した化合物群として、長鎖アシルカルニチン(C12, C14, C16およびC18)が見出された。27症例について、治療中に発生した副作用のデータ、腫瘍縮小や延命などの治療効果に関するデータを集積した。全血検体からゲノムDNAを抽出し、レンバチニブの代謝に関与するCYP3A5、輸送に関与するABCB1、ABCG2、及びOATP1B1の代表的な遺伝子多型、CYP3A5*3、ABCB1 1236C > T, 2677G > T、及び3435C > T、ABCG2 421C>A、OATP1B1 521T>Cの解析を開始した。

我们进行了一项前瞻性探索性临床研究，以调查与乐伐替尼治疗的不可切除的晚期/复发性肝细胞癌患者的疗效和毒性有关的药代动力学因素。迄今为止，已有 36 例病例登记并接受乐伐替尼治疗。在金泽大学加藤正男教授的实验室中，我们建立了利用液相色谱-三重四极杆质谱（LC-MS/MS）测量血浆浓度的方法，并进行了三个案例的初步测试。此外，使用平衡透析方法计算了这些患者血浆样品的游离形式分数。通过将通过 LC-MS/MS 测量的总血浆浓度乘以游离形式分数来计算游离形式浓度。利用本次研究经费授权的WinNonlin非房室模型，我们初步计算了基于总血浆浓度的AUC和基于游离血浆浓度的AUC等药代动力学参数。此外，金泽大学利用液相色谱-飞行时间质谱仪（LC-TOFMS），在不同流动相、色谱柱和极性的多种测量条件下对16例血浆样本进行了分析，并对结果进行了综合分析。检测到分子化合物。比较同一患者开始乐伐替尼治疗前和治疗后 15 天的血浆代谢组学结果，长链酰基肉碱（C12、C14、C16 和 C18）显示信号强度显着增加（p<0.05）。发现了。收集了27例患者治疗期间发生的副作用数据以及肿瘤缩小和生存延长等治疗效果数据。从全血样本中提取基因组DNA，代表性基因多态性涉及乐伐替尼代谢的CYP3A5，参与转运的ABCB1、ABCG2和OATP1B1，CYP3A5*3、ABCB1 1236C > T、2677G > T、3435C>T、ABCG2 421C >A、OATP1B1 521T>C 分析已开始。