DNA生合成阻害型抗腫瘍活性天然物Fostriecinの全合成研究

抑制DNA生物合成、具有抗肿瘤活性的天然产物Fostriecin的全合成研究

• 批准号: 12771357
• 负责人: 江角 朋之
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12771357/
• 关键词: シャープレス不斉ジヒドロキシル化; 閉環メタセシス; 抗腫瘍活性; プロテインホスファターゼ; 不斉合成; リン酸エステル; フォストリエシン; 天然物合成; CI-920; 不斉ジヒドロキシル化; 不斉エポキシ化; 抗腫瘍活性化合物; α,β-不飽和-δ-ラクトン

現在までに知られている中で最も選択的なプロテインホスファターゼ4阻害活性を示すことから極めて有望な抗癌剤リードとして注目を浴びている抗腫瘍活性天然物フォストリエシン(CI-920;phosphotrienin;(5R,6E,8R,9R,11R,12Z,14Z,16E)-2H-Pyran-2-one,5,6-dihydro-6-[3,6,13-trihydroxy-3-methyl-4-(phosphonooxy)-1,7,9,11-tridecatetraenyl]-,monosodiumsalt)とその誘導体の合成に有用なルートの開発を目的とし,合成研究を行った.その結果,Brown不斉アリル化反応による5位不斉中心の構築,閉環メタセシス反応によるα,β-不飽和-δ-ラクトン部の形成,Sharpless不斉ジヒドロキシル化反応による8,9位不斉中心の構築,Evansのanti選択的還元による11位不斉中心の構築,Stilleカップリングによる(12Z,14Z,16E)-共役トリエン部の構築,Bannawarthリン酸化および辻-野依還元的脱アリル化による9位リン酸エステル部の導入を鍵とし,全工程数25段階とこれまで報告[Boger et al. J. Am. Chem. Soc. 2001,123,4161-4167(35段階);Jacobsen et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001,40,3667-3670(28段階)]されている中で最も短工程で全合成を達成した.その過程において複数の反応点をもつアクリラートの閉環メタセシス反応が高い位置選択性で進行すること,電子密度の異なる3つのオレフィンを有する基質に対するSharpless不斉ジヒドロキシル化が完全な位置およびジアステレオ選択的性で進行すること、ジアリルリン酸エステルとしてリン酸基を導入することで効率的な脱保護ができることを見い出した。

磷酸三烯酸 (CI-920；磷酸三烯酸；(5R ,6E,8R,9R,11R,12Z,14Z,1 6E)-2H-吡喃-2-酮,5,6-二氢-6-[3,6,13-​​三羟基-3-甲基-4-(膦酰氧基)-1,7,9,11-十三碳四烯基]-,用于合成单钠盐）及其衍生物我们进行了合成研究，旨在开发一条有用的路线。结果，通过布朗不对称烯丙基化反应构建了5位不对称中心，并通过布朗不对称烯丙基化反应形成了α,β-不饱和-δ-内酯部分。闭环复分解反应，通过 Sharpless 不对称二羟基化反应构建 8,9 位不对称中心，Evans' ant通过 i-选择性还原构建 11 位手性中心，通过 Stille 偶联构建 (12Z,14Z,16E)-共轭三烯部分，通过 Bannawarth 磷酸化和 Tsuji-Noyori 还原去烯丙基化构建 9 位磷酸酯部分 [Boger。等人。化学。2001，123，4161-4167（35 个步骤）；雅各布森等人。 2001, 40, 3667-3670 (28 步骤)]。在此过程中，具有多个反应位点的丙烯酸酯的闭环复分解反应以高区域选择性进行，三个反应位点具有不同的电子密度。我们发现含烯烃底物的 Sharpless 不对称二羟基化具有完全的区域选择性和非对映选择性，并且可以通过引入磷酸二烯丙酯形式的磷酸基团来实现有效的脱保护。