The functions of Dkk1 and Dkk3 in oral squamous cell carcinoma -associated with Wnt5a-Ror2 signaling-

Dkk1 和 Dkk3 在口腔鳞状细胞癌中的功能 - 与 Wnt5a-Ror2 信号传导相关 -

• 批准号: 22K17208
• 负责人: 坂本 泰基
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K17208/
• 关键词: 口腔扁平上皮癌; Wnt5a; Ror2; Dkk1; Dkk3; 頸部リンパ節転移

本研究では、口腔扁平上皮癌（OSCC）の浸潤・転移プロセスにおけるWnt5a-Ror2シグナル経路の詳細な分子機構を解明するために、Wntシグナル経路のアンタゴニストとして報告されている分泌型糖タンパクであるDickkopf（Dkk）1および3について検討を進め、新規分子標的薬開発の基盤となる研究を行うことを目的としている。OSCC生検組織におけるDkk1および3の発現を免疫組織化学的に検索を行ったところ、Wnt5aおよびRor2と同様に、Dkk1および3ともに正常口腔粘膜上皮ではほとんど発現しておらず、OSCC組織の細胞質に強く発現していた。しかし、症例によって発現強度に差を認めたため、高発現群と低発現群に分けて臨床病理組織学的所見について比較したところ、Dkk1またはDkk3の高発現群はそれぞれの低発現群と比較して、浸潤様式の悪性度および頸部リンパ節転移の発生頻度が有意に高いことが分かった。また、Wnt5aとDkk1がともに高発現している群、そしてRor2とDkk1がともに高発現している群は、それぞれの低発現群と比較して頸部リンパ節転移の発生頻度が有意に高く、疾患特異的累積5年生存率も有意に低く、予後不良であることが分かった。さらに、頸部郭清術を行った症例において正常リンパ節と転移リンパ節組織を用いて免疫組織化学的染色を行ったところ、Dkk1およびDkk3ともに正常リンパ節組織にはほとんど発現しておらず、転移リンパ節組織において高発現していることが分かった。また、OSCC細胞において、Dkk1またはDkk3をノックダウンすることにより、浸潤能が有意に低下することも判明した。以上の結果から、Dkk1およびDkk3はOSCCの浸潤・転移の亢進に関与し、特にDkk1はWnt5a-Ror2シグナル経路と関与している可能性が考えられた。

在本研究中，为了阐明Wnt5a-Ror2信号通路在口腔鳞状细胞癌（OSCC）侵袭和转移过程中的详细分子机制，我们对分泌型糖蛋白Dickkopf进行了研究，该蛋白已被报道为Wnt5a-Ror2信号通路的拮抗剂。 (Dkk) 1 和 3，并旨在开展为开发新分子靶向药物奠定基础的研究。对 OSCC 活检组织中 Dkk1 和 3 表达的免疫组织化学研究表明，与 Wnt5a 和 Ror2 一样，Dkk1 和 3 在正常口腔粘膜上皮中几乎不表达，而在 OSCC 组织的细胞质中强烈表达。表示。然而，由于我们观察到不同病例的表达强度存在差异，因此我们将其分为高表达组和低表达组，并比较临床组织病理学结果，发现侵袭模式的恶性程度和颈部淋巴结转移的频率。明显更高。此外，Wnt5a和Dkk1均高表达的组、以及Ror2和Dkk1均高表达的组，其颈部淋巴结转移发生率显着高于各自的低表达组。 5年生存率也明显较低，表明预后较差。此外，当使用进行颈清扫术的情况下的正常淋巴结和转移淋巴结组织进行免疫组织化学染色时，发现Dkk1和Dkk3在正常淋巴结组织中几乎不表达，而在转移淋巴结中高表达。淋巴结组织。研究还发现，敲除Dkk1或Dkk3可显着降低OSCC细胞的侵袭能力。由以上结果认为，Dkk1和Dkk3参与促进OSCC的侵袭和转移，特别是Dkk1可能参与Wnt5a-Ror2信号通路。