治療抵抗性口腔癌に対するプロテアソーム阻害剤を併用した新規治療戦略の確立

建立使用蛋白酶体抑制剂治疗难治性口腔癌的新治疗策略

• 批准号: 22K17191
• 负责人: 城井 友幸
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: The Nippon Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K17191/
• 关键词: 治療抵抗性口腔癌; プロテアソーム阻害剤; NF-κB

近年、再発・転移口腔癌に対して行われているPTX+Cmab療法は、奏効率が高く、外来通院で治療可能なため、QOLを維持する治療として患者の生命予後に寄与している。一方で、PTX+Cmabが奏効せず緩和医療に移行する症例も存在する。申請者の所属施設では、PTX+Cmabのin vitro感受性試験を確立し、不適応症例の判定が可能であるが、その過程で、PTX単剤で効果なく、Cmab上乗せにより奏効した症例が多いことを発見し、その上乗せ効果のメカニズムを検討してきた。申請者は、このPTX+Cmabの効果増強作用には、PTENの経時的な増加量が関与していることを明らかにした。さらにPTEN増加量とNF-κB活性が関連することも確認した。そこで、PTX+CmabへNF-κB活性を抑制するプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ）を併用することで、PTX+Cmab不応症例に対し、生存率のさらなる延長に寄与できると考え、本研究では、新規治療法確立のため、口腔癌に対するPTX+Cmabへのプロテアソーム阻害剤の併用効果の有効性について基礎的に検討する。具体的には、抗癌剤感受性試験のCD-DST法を応用して、in vitroにおける、PTX+Cmabへのプロテアソーム阻害剤併用による抗腫瘍効果を確認する。また、プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブは、全身的な副作用も懸念されるため、可及的に低用量併用での抗腫瘍効果獲得が必要であり、PTX+Cmabに併用するボルテゾミブの適切な濃度、用量の検索を行う必要がある。令和4年度の実験では、PTX＋Cmabに低感受性の口腔癌細胞株に対して、ボルテゾミブを接触させたところ、濃度依存的に抗腫瘍効果を示し、さらに、同様の細胞株に、PTX＋Cmab接触に上乗せで、Cmaxの1／10程度の低用量ボルテゾミブを併用したところ、十分な抗腫瘍効果を示し、高感受性を示した。

近年来，PTX+Cmab疗法已用于治疗复发性和转移性口腔癌，其缓解率较高，并且可以在门诊进行治疗，作为维持患者生活质量的治疗方法，有助于患者的预后。另一方面，在某些情况下，PTX+Cmab 无效，患者转向姑息治疗。申请人的工厂已经建立了PTX + Cmab的体外药敏试验，这使得可以确定不适合的病例，但在这个过程中，我们发现有很多病例单独使用PTX无效，并且对添加Cmab有反应。发现了这种附加效应的机制。申请人透露，PTX+Cmab的效果增强作用与PTEN量随时间的增加有关。此外，我们证实 PTEN 量的增加与 NF-κB 活性相关。因此，我们认为将 PTX+Cmab 与抑制 NF-κB 活性的蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）联合可能有助于进一步延长 PTX+Cmab 难治性病例的生存率，在本研究中，我们开发了一种新的建立治疗方法后，我们将从根本上研究PTX+Cmab和蛋白酶体抑制剂联合作用对口腔癌的有效性。具体来说，我们将应用抗癌药敏试验的CD-DST方法来确认PTX + Cmab与蛋白酶体抑制剂联合的体外抗肿瘤效果。此外，蛋白酶体抑制剂硼替佐米的全身副作用也令人担忧，因此需要以尽可能低的剂量组合来获得抗肿瘤效果，需要进行剂量研究。在2020财年进行的实验中，当对PTX + Cmab敏感性较低的口腔癌细胞系与硼替佐米接触时，显示出浓度依赖性抗肿瘤作用，此外，硼替佐米在与PTX接触后在类似细胞系中显示出抗肿瘤作用+ Cmab与低剂量硼替佐米（约为Cmax的1/10）联合使用时，显示出足够的抗肿瘤作用和高敏感性。