Evaluating the immunoproteasome as a potential therapeutic target in cisplatin-resistant small cell and non-small cell lung cancer

评估免疫蛋白酶体作为顺铂耐药小细胞和非小细胞肺癌的潜在治疗靶点

• 批准号: 22K16158
• 负责人: 庄司 哲明
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16158/
• 关键词: 免疫プロテアソーム; 免疫プロテアソーム阻害剤; 小胞体ストレス; オートファジー; 免疫染色; 非小細胞肺癌; シスプラチン; 薬剤耐性; 肺癌; 薬物耐性

北海道大学病院で得られた化学療法既治療の肺癌患者における肺癌病変の生検検体を用いた免疫プロテアソームサブユニットPSMB8、9の免疫染色を行った。シスプラチンのみならず、同様にプラチナ系冊細胞抗がん剤であるカルボプラチン投与後の患者においてもそれらのタンパク質は高発現している傾向がみられた。また、とくにペメトレキセド併用レジメン患者においてその傾向が強かった。免疫プロテアソーム阻害剤はペメトレキセドおよびプラチナ系抗がん剤での既治療例において有力な次治療薬の選択肢となる可能性があると考えられた。少数例ではあるが、ペメトレキセド、アルブミン懸濁型パクリタキセルなどの単剤の殺細胞性抗がん剤を使用している患者においてもPSMB8、9が高い症例があった。一方で、オシメルチニブ、エルロチニブ、アレクチニブなどのキナーゼ阻害剤のみを使用した症例においてはPSMB8、9の発現は低い傾向がみられた。殺細胞性抗がん剤が生じる何らかの細胞ストレスがPSMB8、9を誘導している可能性が示唆された。ペメトレキセド併用化学療法は肺癌患者の大半を占める肺腺癌患者において頻用される治療レジメンであり、その治療後の患者において免疫プロテアソーム阻害剤が有力な治療薬候補となることは臨床的に重要な知見であると考えられる。免疫染色以外の日常臨床で利用可能な免疫プロテアソーム阻害剤の効果予測マーカーも探索した。肺癌細胞株において小胞体ストレス関連蛋白のsiRNAによるノックダウンは免疫プロテアソーム阻害剤の感受性に影響しない傾向が示された。

免疫染色体亚基PSMB8和9的免疫染色使用肺癌病变的活检标本中的肺癌患者进行活检标本，这些患者以前曾在北海道大学医院接受化学疗法治疗。不仅是顺铂，而且还针对铂类抗癌药卡铂的患者，也倾向于高度表达。在具有刺激性组合方案的患者中，这种趋势尤其强烈。在先前用pemetrexed和铂抗癌药物治疗的病例中，免疫原性蛋白酶体抑制剂被认为是领先的治疗药物的潜在选择。尽管有少数病例，但在某些情况下，使用单药细胞化学抗癌剂（如刺刺激和白蛋白悬浮poplitaxel）的患者中，PSMB8和9也很高。另一方面，在仅使用激酶抑制剂（例如osimertinib，erlotinib和Aletecinib）的情况下，可以看到PSMB8和9的表达。有人提出，由细胞检查抗癌剂引起的某种细胞应激可能诱导PSMB8和9。pemetrexed联合化疗是一种经常使用的治疗方案，是肺腺癌患者的一种经常使用的治疗方案，该治疗方案是肺癌的大多数患者，并且认为具有免疫蛋白酶体的临床抑制剂是潜在的术患者。我们还探索了除免疫染色以外的日常临床实践中可用的免疫蛋白酶体抑制剂的预测效应标记。在肺癌细胞系中，siRNA与内质网应激相关蛋白的敲低往往不会影响免疫蛋白酶体抑制剂的敏感性。