Evaluating the immunoproteasome as a potential therapeutic target in cisplatin-resistant small cell and non-small cell lung cancer

评估免疫蛋白酶体作为顺铂耐药小细胞和非小细胞肺癌的潜在治疗靶点

• 批准号: 22K16158
• 负责人: 庄司 哲明
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16158/
• 关键词: 免疫プロテアソーム; 免疫プロテアソーム阻害剤; 小胞体ストレス; オートファジー; 免疫染色; 非小細胞肺癌; シスプラチン; 薬剤耐性; 肺癌; 薬物耐性

北海道大学病院で得られた化学療法既治療の肺癌患者における肺癌病変の生検検体を用いた免疫プロテアソームサブユニットPSMB8、9の免疫染色を行った。シスプラチンのみならず、同様にプラチナ系冊細胞抗がん剤であるカルボプラチン投与後の患者においてもそれらのタンパク質は高発現している傾向がみられた。また、とくにペメトレキセド併用レジメン患者においてその傾向が強かった。免疫プロテアソーム阻害剤はペメトレキセドおよびプラチナ系抗がん剤での既治療例において有力な次治療薬の選択肢となる可能性があると考えられた。少数例ではあるが、ペメトレキセド、アルブミン懸濁型パクリタキセルなどの単剤の殺細胞性抗がん剤を使用している患者においてもPSMB8、9が高い症例があった。一方で、オシメルチニブ、エルロチニブ、アレクチニブなどのキナーゼ阻害剤のみを使用した症例においてはPSMB8、9の発現は低い傾向がみられた。殺細胞性抗がん剤が生じる何らかの細胞ストレスがPSMB8、9を誘導している可能性が示唆された。ペメトレキセド併用化学療法は肺癌患者の大半を占める肺腺癌患者において頻用される治療レジメンであり、その治療後の患者において免疫プロテアソーム阻害剤が有力な治療薬候補となることは臨床的に重要な知見であると考えられる。免疫染色以外の日常臨床で利用可能な免疫プロテアソーム阻害剤の効果予測マーカーも探索した。肺癌細胞株において小胞体ストレス関連蛋白のsiRNAによるノックダウンは免疫プロテアソーム阻害剤の感受性に影響しない傾向が示された。

使用取自北海道大学医院接受化疗的肺癌患者的肺癌病灶活检标本，对免疫蛋白酶体亚基 PSMB8 和 PSMB9 进行免疫染色。这些蛋白质不仅在接受顺铂治疗的患者中高表达，而且在接受卡铂（一种铂类抗癌药物）治疗的患者中也高表达。这种趋势在接受培美曲塞联合治疗的患者中尤其明显。免疫蛋白酶体抑制剂被认为有可能成为既往接受过培美曲塞和铂类抗癌药物治疗的患者的一种有前途的下线治疗选择。虽然病例数较少，但在使用培美曲塞、白蛋白混悬紫杉醇等单药细胞杀伤抗癌药物的患者中，也存在PSMB8和9较高的病例。另一方面，在仅使用奥西替尼、厄洛替尼、艾乐替尼等激酶抑制剂的情况下，PSMB8、9的表达有降低的倾向。有人提出，细胞杀伤性抗癌药物引起的某种细胞应激可能诱导PSMB8和9。化疗联合培美曲塞是肺腺癌患者常用的治疗方案，肺腺癌患者占肺癌患者的大多数，免疫蛋白酶体抑制剂成为培美曲塞治疗患者的有力候选治疗药物是临床上的重要发现。那。我们还探索了用于预测免疫蛋白酶体抑制剂功效的标记物，这些标记物可用于除免疫染色之外的日常临床实践中。在肺癌细胞系中通过 siRNA 敲低内质网应激相关蛋白不会影响对免疫蛋白酶体抑制剂的敏感性。