Neoantigen pulse iPS cell-derived dendritic cell immunotherapy using the own organoids

使用自己的类器官进行新抗原脉冲 iPS 细胞衍生的树突状细胞免疫治疗

• 批准号: 22K16498
• 负责人: 北谷 純也
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16498/
• 关键词: オルガノイド; iPS細胞; 樹状細胞; ネオアンチゲン; 癌免疫療法

担癌患者においては、免疫の司令塔である樹状細胞の成熟能や抗原提示能の低下を呈することが知られている。これらの樹状細胞療法の弱点を克服するために、iPS細胞に着目し、iPS細胞由来樹状細胞 (iPSDCs) を用いた癌ワクチン療法の基礎研究を行ってきた。本研究の目的は、正常細胞には発現せず、腫瘍における遺伝子変異によってのみ発現するネオアンチゲンを標的としたiPSDCsの作成を行い、消化器固形癌に対する根治を目指した個別化癌ワクチン療法の開発を目的としている。まずは、この治療モデルの確立と治療効果の比較を行う細胞傷害活性のコントロールの設定のため、健常人での共通抗原を用いた研究を実施した。研究への参加の同意が得られた3名の健常人ドナーの末梢血単核球から山中4因子を導入することでiPS細胞を樹立し、分化誘導したiPSDCsに胃癌、大腸癌で発現率が高いMesothelin遺伝子をアデノウイルスベクターを用い遺伝子導入した。遺伝子の導入効率は約40％であった。Mesothelin遺伝子導入iPSDCsの成熟能に関しては、MoDCsのそれと類似するものであった。このMesothelin遺伝子導入iPSDCsにより刺激して得られたCTLsは、自己仮想targetであるMesothelin遺伝子導入LCL(lymphoblastoid cells)に対し、抗原特異的な細胞傷害活性をいずれのドナーでも示すことを証明した。その後、担癌患者のiPS樹立およびオルガノイド作成に関しては、本学の倫理委員会の承認を受け作成に取りかかっている。

众所周知，癌症患者的树突状细胞的成熟能力和抗原呈递能力下降，而树突状细胞是免疫的控制塔。为了克服树突状细胞疗法的这些弱点，我们将重点放在iPS细胞上，并利用iPS细胞衍生的树突状细胞（iPSDC）进行癌症疫苗疗法的基础研究。这项研究的目的是创建针对正常细胞中不表达、仅通过肿瘤基因突变表达的新抗原的iPSDC，并开发旨在根治胃肠道实体癌的个性化癌症疫苗疗法。首先，我们使用健康个体中的常见抗原进行了一项研究，以建立这种治疗模型并控制细胞毒活性以比较治疗效果。通过从同意参与该研究的三名健康捐献者的外周血单核细胞中引入山中四因子来建立iPS细胞，并在分化的iPSDC中检测胃癌和结直肠癌的表达率，并使用引入高间皮素基因。腺病毒载体。基因转移效率约为40%。间皮素基因转染的iPSDCs的成熟能力与MoDCs相似。结果表明，通过用这些间皮素基因转染的 iPSDC 刺激获得的 CTL 对间皮素基因转染的 LCL（淋巴母细胞）表现出抗原特异性细胞毒活性，LCL 是自身虚拟靶标，无论供体如何。从那时起，我们获得了大学伦理委员会的批准，为癌症患者建立 iPS 并创建类器官。

项目成果

Induced pluripotent stem cell-derived dendritic cell vaccine therapy genetically modified on the ubiquitin-proteasome system

• DOI: 10.1038/s41434-023-00388-z
• 发表时间: 2023-03-23
• 期刊: GENE THERAPY
• 影响因子: 5.1
• 作者: Tominaga，Shinta;Ojima，Toshiyasu;Yamaue，Hiroki
• 通讯作者: Yamaue，Hiroki