遺伝性血小板減少症の新規原因遺伝子を介した巨核球・血小板造血メカニズムの解明

阐明遗传性血小板减少症新致病基因介导的巨核细胞/血小板造血机制

基本信息

批准号：
22K15915
负责人：
片山紗乙莉
金额：
$ 3万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15915/
关键词：
EVI1 AML 遺伝性血小板減少症白血病巨核球

项目摘要

3番染色体逆位・転座による予後不良の急性骨髄性白血病(AML)は、転写因子をコードするEVI1遺伝子が高発現となり、血小板・巨核球の増多を伴うという特徴を示す。一方で、EVI1遺伝子の機能欠失変異は遺伝性血小板減少症の原因として知られ、EVI1遺伝子が巨核球造血に重要であることがわかっているが詳細なメカニズムは不明である。臨床検体を用いた遺伝性血小板減少症の原因遺伝子検索で新規の血小板減少症の原因遺伝子として遺伝子Aが候補にあがった。EVI1遺伝子高発現白血病において遺伝子Aの発現が上昇しているとの報告や遺伝子Aの発現が高いAMLは予後不良であるなどの報告があり、EVI1と遺伝子Aはともに血小板・巨核球造血とAML悪性化に重要な働きをしている。これらの背景をもとにEVI1による遺伝子Aの制御を中心として遺伝子Aの機能解析を行い、EVI1による巨核球・血小板造血メカニズムを明らかにすることおよび遺伝子Aによる遺伝性血小板減少症として新たな疾患概念を確立することが本研究の目的である。この目的のためにまず今回同定した遺伝子Aの変異を有するモデルマウスの作製に着手した。現在、3ラインのF1マウスが得られている。今後、このモデルマウスでのEVI1、遺伝子Aの発現、機能解析に加えて、EVI1遺伝子高発現のモデルマウスである3q21q26との交配を行い、白血病の表現型がどのように変化するか、白血病における遺伝子Aの機能について解析を行なっていく。

急性髓样白血病（AML）由于染色体反转和易位而预后不良，其特征是EVI1基因的高表达，该基因编码转录因子，并伴随着血小板和巨型细胞的增加。另一方面，已知在EVI1基因中的功能突变的缺失是遗传性血小板减少症的原因，尽管详细机制尚不清楚，但EVI1基因对巨核细胞性血肿很重要。基因A是使用临床标本的遗传性血小板减少症基因致病基因的候选者。有报道称，基因A表达在白血病中升高，并且基因A的表达较高，AML的预后较差，EVI1和Gene A均在血小板和巨核细胞造血和AML恶性肿瘤中起重要作用。基于这些背景，这项研究的目的是分析基因A主要关注EVI1对基因A的调节，阐明由EVI1引起的巨型核细胞和血小板造血机制，并将作为Gene A的基因A的基因势力构建为基因A的基因构成了一个模型。目前，有三行F1小鼠可用。除了该模型小鼠中EVI1和基因A的表达和功能分析外，我们还将与3Q21Q26（一种具有EVI1基因高表达的模型小鼠）配对，以分析白血病的表型如何变化以及基因A在白血病中的功能。