Exploration of drug-reactive genomic biomarkers for fluoropyrimidine anticancer drug treatment

探索氟嘧啶抗癌药物治疗的药物反应基因组生物标志物

• 批准号: 22K15334
• 负责人: 菱沼 英史
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15334/
• 关键词: フッ化ピリミジン系抗がん剤; ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ; ジヒドロピリミジナーゼ; ファーマコゲノミクス; 薬物代謝酵素

フッ化ピリミジン系抗がん剤の副作用発現に関与する遺伝的因子には人種差が存在し、日本人集団におけるバイオマーカーは未だ特定されていない。本年度は、東北大学クリニカルバイオバンクに血液検体が保存されているがん患者でフッ化ピリミジン系抗がん剤による化学療法が適応の患者約300例について、対象検体の選択と血液精製DNA検体のバイオバンクからの出庫を行い、DPYDおよびDPYS遺伝子の解析を進めている。並行して副作用発現情報を中心に臨床情報の抽出と整備を進めている。また、東北大学東北メディカル・メガバンク機構が公開している約3,500人規模の一般住民バイオバンクの全ゲノム解析情報データベースより抽出された、新規アミノ酸置換を伴う41種のDPYDバリアントおよび12種のDPYSバリアントについてin vitro酵素機能解析を行い、その酵素機能変化の程度を評価した。その結果、9種類のDPYD遺伝子多型および9種類のDPYS遺伝子多型で酵素機能が低下または消失することが明らかとなった。また、アミノ酸置換が酵素の立体構造に及ぼす影響をBlue Native-PAGEにより解析し、DPDおよびDHPaseの酵素活性には多量体形成が重要であることを見出した。これらのバリアントは日本人における副作用予測マーカー候補であり、当該遺伝子多型を有する患者がフッ化ピリミジン系抗がん剤を投与された場合に、副作用発現のリスクが上昇する可能性があると推測される。

基于蓬松的嘧啶抗癌药物的副作用涉及的遗传因素存在种族差异，而日本组中的生物标志物尚未鉴定出来。今年，在Tohoku University Bio Bank中保存了大约300例血液样本的患者，大约300例使用吡啶胺的化学疗法患者，基于吡啶胺的抗螺旋胺药物，靶样品的选择和基于血液的DNA样本。生物库分析DPYD和DPYS基因。同时，正在提取和维护临床信息，重点关注侧面效应的表达信息。此外，从所有基因组分析信息数据库中提取了41个DPYD变体和12个DPYS变体，这些氨基酸替代者的大约3,500个Tohoku University Megabank组织的体外酶功能分析的总居民和酶的变化程度进行了评估了功能。结果，发现九种类型的DPYD基因和九种类型的DPY基因多态性降低或消失。另外，通过蓝色天然页面分析氨基酸取代对酶三维结构的影响，发现大型量子形成对于DPD和DHPase的酶活性很重要。这些变体是日本副作用预测标记的候选者，并假定如果将基因多态类型的患者施用对基于pirimidine的抗癌药物，则副作用的风险可能会上升。

项目成果

5-FU系抗がん剤の重篤副作用発現に影響する薬物代謝酵素の日本人集団における遺伝的特性を解明

阐明影响日本人群中5-FU抗癌药物严重副作用发生的药物代谢酶的遗传特征

5-FU系抗がん剤の副作用発現に関連する薬物代謝酵素遺伝子多型の機能解析に関する論文が掲載されました

发表了与5-FU抗癌药物副作用相关的药物代谢酶基因多态性功能分析的论文。